推 奨
・内胸リンパ節領域を含めることを弱く推奨する。
〔推奨の強さ：2，エビデンスの強さ：弱，合意率：100％（12／12）〕
背景・目的
乳房手術後に腋窩リンパ節転移陽性患者に対して，乳房温存手術後であれば乳房への照射に加えてリンパ節領域への照射を行い，乳房全切除術後であれば胸壁照射とリンパ節領域への照射（PMRT）を行うことが勧められる（放射線BQ4，BQ5，CQ4，CQ5参照）。領域リンパ節照射を行う場合，鎖骨上リンパ節領域を含めることに関してはコンセンサスが得られているが（放射線BQ7参照），内胸リンパ節領域を含めるべきかどうかは一定の見解が得られていなかった。内胸リンパ節領域への照射の有効性と安全性をランダム化比較試験と前向きコホート研究を中心に検討した。
解 説
リンパ節領域照射を行わなかった場合でも内胸リンパ節再発の頻度は低いが，放射線療法による生存率の向上を示した乳房全切除術後ランダム化比較試験1）～4）では内胸リンパ節が照射野に含まれていた。
内胸リンパ節領域への照射の意義を調べたランダム化比較試験はフランスで行われた一つのみである5）。腋窩リンパ節転移陽性または原発巣が内側領域に存在した1,334例を対象とし，胸壁と鎖骨上窩リンパ節領域への照射に加え，内胸リンパ節領域を含めるか否かでランダム化された。経過観察の中央期間11.3年で，10年生存率に有意差は認められなかった。しかし，この試験では約85％がT1-2であり，また約25％がリンパ節転移陰性であったこと，2D治療計画であったことを考慮する必要がある。
デンマークの前向きコホート研究（DBCG-IMN）では，3,089例を対象として右乳癌患者には内胸リンパ節領域を照射野に含め，左乳癌患者には内胸リンパ節領域を含めないリンパ節領域照射を行い，両群が比較された6）。約35％が乳房温存手術症例，約65％が乳房全切除術症例であった。経過観察中央値8.9年で，全生存率は照射群75.9％に対して非照射群72.2％（HR 0.82，p＝0.005）と有意に改善した。乳癌死亡率も有意に低下し（20.9％ vs 23.4％，HR 0.85，p＝0.03），遠隔転移率も低下する傾向であった（27.4％ vs 29.7％，HR 0.89，p＝0.07）。特に腋窩リンパ節転移4個以上の症例において内胸リンパ節照射により全生存率の改善が認められた。本研究では多くの症例で，CTを用いた3D治療計画が行われている。
内胸リンパ節領域照射の意義を直接的に検証してはいないが，MA.20試験7）とEORTC 22922試験8）の2つのランダム化比較試験も参考になる。これらは乳房または胸壁への照射にリンパ節領域照射を加えるかどうかでランダム化された試験であるが，いずれもリンパ節領域照射に内胸リンパ節領域が含まれていた。いずれの試験においても観察期間約10年時点での解析において全生存率の改善は認められなかったものの，局所・領域リンパ節再発は領域リンパ節を含めた群で有意に低下した。この2つの試験をメタアナリシスした結果，局所・領域リンパ節再発〔リスク比（RR）0.81，p＝0.02〕，遠隔転移率（RR 0.80，p＝0.0002），全死亡率（RR 0.90，p＝0.05）が低下したが，鎖骨上リンパ節照射と内胸リンパ節照射のどちらが有効に働いたかは不明である。EORTC22922トライアルは2020年に15年時点の解析が行われ、領域リンパ節照射を加えることによる全生存率および無病生存率の有意な改善は認められなかったが、乳癌死亡率の低下が示された。9)
害については，Grade 3／4の晩期有害事象に差を認めず5），心疾患についても，2つのランダム化比較試験において10年時点で有意な差は認められず、EORTC22922トライアルの15年時点でも有意な差はなかった5）6）9）。一方，内胸リンパ節を含む領域リンパ節照射が放射線肺臓炎を増加させるという報告がある。内胸リンパ節を照射することの意義を直接的に検討したChoiらのランダム化比較試験10）では，6カ月後の評価時点での有害事象のみが報告されているが，放射線肺臓炎が非照射群3.3% から照射群 6.5%に増加した (RR 1.97)。肺の晩期有害事象については，評価の方法がさまざまであるが，EORTC 22922試験9）の観察期間約15年の報告では肺線維化（any grade)は領域リンパ節照射群で5.1%、領域リンパ節非照射群で2.3%に生じている。害に関してまとめると，心臓の有害事象に関しては，観察期間が十分でなく，さらなる長期観察のデータが必要になるが，今回のレビューでは大きな差を認めない。肺の有害事象に関しては，放射線肺臓炎・線維化が増加するものの頻度は高くない。
領域リンパ節へ照射を行う場合，内胸リンパ節を含めるかどうかで患者の通院や治療にかかるコストに大きな上乗せはない。
以上より、内胸リンパ節への照射の意義を直接的に検証したランダム化比較試験は1つしかなく，害に関しても十分なエビデンスがないので，エビデンスの強さは「弱」とした。領域リンパ節照射を行う場合に内胸リンパ節を含めることは、生存率への寄与に関してエビデンスが十分ではないものの、有害事象やコストに関しては重大な上乗せがない。特に有害事象に関しては，CTを用いた3D治療計画が標準となっているわが国の現状を鑑みても推奨度を減ずるほどではないと判断する。一方，領域リンパ節照射を行うすべての患者に必要ではないと考えられるが，リスクの高い患者＊に対しては行うべきと考えられるので，弱い推奨とした。
＊リスクの高い患者：臨床的・病理学的に内胸リンパ節転移が認められる，腋窩リンパ節転移4個以上陽性，内側区域腫瘍で腋窩リンパ節転移1～3個陽性など11）。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Radiotherapy”，“Mastectomy”，“Lymphatic Metastasis”，のキーワードと，“internal mammary node”，“parasternal”の同義語で検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし，519件がヒットした。一次スクリーニングで53編，二次スクリーニングで4編の論文が抽出され，ハンドサーチで1編の論文を追加し，定性的・定量的システマティック・レビューを行った。
エビデンス総体・システマティックレビュー・メタアナリシス
参考文献
1）Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high―risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med. 1997；337（14）：949―55. ［PMID：9395428］
2）Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative radiotherapy in high―risk postmenopausal breast―cancer patients given adjuvant tamoxifen：Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet. 1999；353（9165）：1641―8. ［PMID：10335782］
3）Ragaz J, Jackson SM, Le N, Plenderleith IH, Spinelli JJ, Basco VE, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node―positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med. 1997；337（14）：956―62. ［PMID：9309100］
4）Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high―risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy：20―year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005；97（2）：116―26. ［PMID：15657341］
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6）Thorsen LB, Offersen BV, Dano H, Berg M, Jensen I, Pedersen AN, et al：A population―based cohort study on the effect of internal mammary node irradiation in early node―positive breast cancer. J Clin Oncol. 2016；34（4）：314―20. ［PMID：26598752］
7）Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, Ackerman I, Chua BH, Nabid A, et al；MA. 20 Study Investigators. Regional nodal irradiation in early―stage breast cancer. N Engl J Med. 2015；373（4）：307―16. ［PMID：26200977］
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11）Chen RC, Lin NU, Golshan M, Harris JR, Bellon JR. Internal mammary nodes in breast cancer：diagnosis and implications for patient management―― a systematic review. J Clin Oncol. 2008；26（30）：4981―9. ［PMID：18711171］
