2021年3月31日更新

FQ21.乳癌診療において次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査をどのように考えるか?

2.転移・再発乳癌

ステートメント
・転移乳癌に対して、遺伝子パネル検査を行う適切な時期や予後改善効果は、現時点では明らかではないが、薬剤開発や臨床試験に深く組み込まれており、その有用性が明らかとなることが期待されている。
・ 遺伝子パネル検査前の留意事項としての「標準治療」は一般的にはガイドラインの各項で「強く推奨」されている治療と位置付ける。ただし、個々の患者の状況に応じて、すべてを行わずとも遺伝子パネル検査の対象となりうる。
・ 遺伝子パネル検査を行うタイミングとしては、腫瘍組織提出後、解析結果の返却までの期間が6-8週であることを考慮すると、標準治療中、かつその終了が見込まれた時点で実施することが望ましい。
・現状(標準治療終了後が保険適用の条件)では、検査後の試験的治療への参加可能性(全身状態、転移臓器など)が検査の適用判断にも影響する。
・ 試験的治療を実施する施設へのアクセスなども、遺伝子パネル検査の適用判断に考慮すべき要因であるが、遠方というだけで検査適用を否定すべきでない。現状では試験的治療自体の数が少ないこと、試験的治療実施施設の数が少ないことが問題となっている。
・今後、リキッドバイオプシーによる複数回の遺伝子パネル検査を前提とした治療開発が進むことが想定される。

背 景

これまで乳癌における薬物療法は、主に免疫組織化学を用いたサブタイプ別に治療選択が行われてきた。しかし、近年の遺伝子解析技術の発展に伴い、次世代シークエンス(next generation sequencing:NGS)を用いて多数の遺伝子を網羅的に解析することが可能となった。遺伝子パネルには薬物療法の有効性、確定診断および予後予測に係る既知の遺伝子が含まれ、遺伝子変異、欠失、挿入、遺伝子融合、コピー数異常等の情報を一度に明らかにできる。現在承認されているがんゲノムプロファイリング検査は薬物療法の治療効果予測を行うことを主たる目的としている。
乳癌診療における遺伝子パネル検査の有効性や適切な実施時期についてはいまだ不明な点が多いため、本FQにて解説する。

解 説

1.遺伝子パネル検査について

「OncoGuideTM NCCオンコパネル システム」と「FoundationOne® CDx がんゲノムプロファイル」の2つの遺伝子パネル検査ががんゲノムプロファイリング検査として保険収載されている。遺伝子パネル検査には大きく分けて二つの機能がある。一つは、特定のバイオマーカーの有無ではなく検出された遺伝子異常を総合的に判断して治療選択につなげるがんゲノムプロファイリング機能、もう一つは、コンパニオン診断薬としての分析学的・臨床的妥当性が示されたコンパニオン診断機能(FoundationOne® CDx がんゲノムプロファイルのみ)である。

各々の検査の特性については、日本臨床腫瘍学会、日本癌治療学会、日本癌学会が合同し「次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス 第2.0版」を刊行しているので、固形癌におけるがん遺伝子パネル検査の対象患者と検査の時期、実施医療機関の要件、エビデンスレベルの分類、患者への説明内容、検体の準備、エキスパートパネルの実施について等と合わせて参照されたい。

2.乳癌における遺伝子パネル検査

現在までに、乳癌領域においても、遺伝子パネル検査に関連する臨床試験の結果がいくつか報告されている。

SAFIR01試験1)は転移乳癌患者を対象に、遺伝子パネル検査を行うことで、その結果に基づいた標的治療が行われた患者の割合を明らかにすることを目的とした。登録された423例のうち、治療標的として介入が期待される遺伝子変異(Actionable変異)は195例(46%)に同定された。頻度としてはPIK3CA mutation:25%、CCND1 amplification:18%、FGFR1 amplification:12%の順に多く、5%以下のものとして、AKT1 mutation、EGFR amplification、MDM2 amplification、FGFR2 gain or amplification、AKT2 amplification、IGF1R amplification、MET amplificationが認められた。しかし、遺伝子変異 (Druggable変異) に基づいて治療がされたのはわずか55例(13%)であり、さらに、55例のうち、52例は臨床試験内(未承認薬)で行われた。

SHIVA試験2)は進行再発固形癌患者を対象として、遺伝子パネル検査に基づいたMolecularly targeted agent(MTA)と治療担当医が選択するTreatment of physician’s choice(TPC)を比較した第2相ランダム化比較試験である。個々の疾患に適応のある標準治療 (分子標的薬を含む) に対して抵抗性であること、転移・再発巣の生検が可能であることなどが適格とされた。741例が登録され、293例(40%)に治療標的となる遺伝子変異が同定され、このうち195例(26%、40例が乳癌)がMTA群とTPC群に割り付けられた。Primary endpointである無増悪生存期間はMTA群:2.3ヶ月(95% CI 1.7-3.8)、TPC群:2.0ヶ月(95% CI 1.8-2.1)と両群に差を認めなかった(hazard ratio 0.88,95% CI 0.65-1.19,p=0.41)。しかし、本試験ではMTAは多くは単剤での投与であったことや、この当時に使用できるMTAが限定的であったため、現在の背景とは大きく異なっていることに留意する必要がある。

本邦でもTOP-GEARプロジェクトとして、国立がん研究センターにおいてNCCオンコパネルを用いたfeasibility studyが行われている。2016年5月~2017年5月の期間にTOP-GEARプロジェクト 第2期が行われ、248例の固形癌患者が登録された。この内、212例にNCCオンコパネルによる解析が行われ、187例の遺伝子情報が得られた。なお、乳癌患者は本試験に8.4%含まれている。一つ以上の遺伝子異常が検出されたのは156例(83.4%)、Actionable変異は109例(58.2%)に検出された。遺伝子異常の頻度はTP53:40.1%、KRAS:15.5%、PIK3CA:11.8%%、APC:5.3%に認められた。遺伝子異常に基づいて治療が行われた症例は25例(13.4%)であり、その内訳は治験薬15例(60%)、保険適用ではない既存薬4例(16%)、既承認薬:6例(24%)であったが、乳癌はこのうち1例のみであった。3)

3.リキッドバイオプシー(ctDNA)による遺伝子パネル検査

リキッドバイオプシーとは低侵襲的な方法で得られた血液や体液に含まれる細胞や核酸を解析することである5)。その適応、目的としては、1)癌の早期発見、2)病変全体の分子学的不均一性の評価、3)腫瘍ダイナミクスのモニタリング、4)治療の標的となる遺伝子の同定、5)治療効果の早期判定、6)微小残存病変のモニタリング、7)リアルタイムでの治療抵抗性の評価など、非常に多岐にわたる6)

ctDNA(circulating tumor DNA)は、血液中に遊離しているcfDNA(cell free DNA)のうち腫瘍由来のDNAであり、狭義のリキッドバイオプシーはこれを解析するものである。ctDNA解析はすでに薬事承認されたキットなどのように、限られた遺伝子を解析するPCRベースのアッセイと、がんゲノムプロファイリング検査を目的としたNGSベースのアッセイに大別される。

進行・転移乳癌においては、リキッドバイオプシーでESR1PIK3CAの変異を同定することが薬剤の効果予測となるいくつかのエビデンスがあり、臨床応用が期待される7)8)9) 10

がんゲノムプロファイリング検査を目的としたNGSベースのアッセイとしては、進行・転移乳癌に対してGurdant360を用いたctDNAの遺伝子パネル解析を行い、遺伝子変異に基づく治療の有用性を検討したUmbrella試験として、plasmaMATCH試験 (NCT 03182634)があり、その結果の一部が2019年サンアントニオ乳癌シンポジウムで発表された。主要評価項目は奏効率で、1051人が登録され、遺伝子変異別に治療が行われた。その結果、特にHER2変異陽性例に対するneratinib、AKT1変異陽性に対するcapivasertibが有効であったと結論付けられた。

その他AURORA試験 (NCT02102165)、BioItaLEE試験 (NCT03439046)などが行われており、今後結果に注目したい(表1)。

試験名 登録予定患者数 試験概要
The Aiming to Understand the Molecular Aberrations in Metastatic Breast Cancer “AURORA” trial (NCT02102165) 1000人 アーカイブサンプルと転移巣の生検標本に対してNGSを行い、actionableな標的遺伝子を検索する。登録患者はベースライン、以後6カ月ごとに増悪まで血漿サンプルも採取される。
The Study of the Molecular Features of Postmenopausal Women With HR+HER2-negative aBC on First-line Treatment With Ribociclib and Letrozole “BioItaLEE” (NCT03439046) 287人 一次治療として、ribociclib  +レトロゾール療法が行われている症例において、ctDNAの経時的変化と臨床効果との関連性を評価することを目的としたイタリアでの単アームの試験。またPIK3CA変異陽性例では、それに続くalpelisib+フルベストラント療法中も同様にctDNAを解析し、遺伝子変化のパターン等を評価する。

表1:転移乳癌に対するリキッドバイオプシーの有用性を検証する現在進行中の臨床試験

4. 乳癌患者に対する遺伝子パネル検査に関する考え方

4.1. 遺伝子パネル検査の目的
遺伝子パネル検査の目的の一つとして腫瘍の生物学的特徴を詳細に検討してより精密な薬剤選択や効果予測に繋げることにある。一例として、アロマターゼ阻害薬投与後のホルモン受容体陽性HER2陰性乳癌に対して腫瘍組織を用いて評価したPIK3CA変異陽性例へのalpelisibの有用性を示したSOLAR-1試験(Andre et al. NEJM2019 p1929; NCT02437318)やctDNAを用いて評価したPIK3CA変異陽性例へのbuparlisibの有用性を示したBELLE-2試験(Baselga et al. LancetOncol2017 p904; NCT01610284)などが挙げられ、前者はFoundationOne CDxおよびtherascreen PIK3CA RGQ PCR Kitをコンパニオン診断薬としてFDAが薬剤を承認している。しかし、後述の通り、現時点での日本では保険適用となる患者は「標準治療がない固形がん患者又は局所進行若しくは転移が認められ標準治療が終了となった固形がん患者(終了が見込まれる者を含む)」とされていることから、試験的治療(治験、患者申出療養、自費診療)への足掛かりとして用いることが主な目的となっている。

4.2. 遺伝子パネル提出検査前の留意事項としての「標準治療」について
現在保険収載されている遺伝子パネル検査の適応となる患者は「標準治療がない固形がん患者又は局所進行若しくは転移が認められる標準治療が終了となった固形がん患者(終了が見込まれる者を含む。)であって、関連学会の化学療法に関するガイドライン等に基づき、全身状態および臓器機能等から、本検査施行後に化学療法の適応となる可能性が高いと主治医が判断した者」とされている。パネル検査提出前の留意事項としての標準治療をどのように定義するか議論の余地のあるところであるが、少なくとも本ガイドラインで強く推奨されている治療はその候補と考える。ただし、個々の患者の状況に応じて、前治療の有効性/安全性、全身状態、患者希望などにより、以下のすべてを行わずとも遺伝子パネル検査の対象となりうる。遺伝子パネル検査を行うタイミングとしては、腫瘍組織提出後、解析結果の返却までのターンアラウンドタイムが6-8週であることを考慮すると、標準治療中、かつその終了が見込まれた時点で実施することが望ましい。

本ガイドラインで強く推奨されている治療
[ER陽性HER2陰性乳癌]
・内分泌療法薬、CDK4/6阻害薬
・周術期化学療法においてアンスラサイクリン系薬剤、タキサン系薬剤が未使用の場合
1st lineとして、アンスラサイクリン系薬剤またはタキサン系薬剤
2nd lineとして、上記の未使用薬、エリブリン、または経口フッ化ピリミジン系薬剤のうちいずれか
但し、周術期化学療法においてアンスラサイクリン系薬剤、タキサン系薬剤を使用している場合は内分泌療法薬、CDK4/6阻害薬の投与の終了が見込まれる時点で遺伝子パネル検査を検討してよい。

[HER2陽性乳癌]
・トラスツズマブ+ペルツズマブ+タキサン系薬剤
・トラスツズマブ エムタンシン(T-DM1)

[トリプルネガティブ乳癌]
・周術期化学療法においてアンスラサイクリン系薬剤、タキサン系薬剤が未使用の場合
1st lineとして、アンスラサイクリン系薬剤またはタキサン系薬剤
2nd lineとして、上記の未使用薬、エリブリン、または経口フッ化ピリミジン系薬剤のうちいずれか
但し、周術期化学療法においてアンスラサイクリン系薬剤、タキサン系薬剤を使用している場合は遺伝子パネル検査を検討してよい。

[その他]
・germline BRCA変異陽性の場合、オラパリブ

4.3. 遺伝子パネル検査の対象患者
パネル検査の結果得られたdruggable gene alterationsに関する試験的治療への参加可能性が、ある程度想定される患者(具体的には下記解説参照)が良い対象となる。これらについて事前に確認しておくことが望ましい。下記に該当しない患者へのパネル検査提出を直ちに否定するものではないが、少なくとも試験的治療にアクセスできる可能性は非常に低いことが事前に患者や家族と共有されているべきである。特に施設のパネル検査に関する診療リソースに制約がある場合は慎重な判断が求められる。また、試験的治療の限界(参加できない可能性、効果が保証されるものではないこと)も併せて共有されることが望ましい。
・本人が試験的治療を希望している。
・試験的治療実施施設へのアクセスが現実的に可能。試験的治療を実施する医療機関には、事前に数回の外来受診、実施時に1か月程度の入院、継続時に毎週の通院などが想定される。実施施設がたとえ遠方であっても本人及び家族が、肉体的、精神的、時間的、経済的負担を受容できる場合は可能と判断してよい。
・一般的な試験的治療の適格基準/除外基準をクリアすると想定される。具体的な検討事項例としては全身状態、臓器機能、中枢神経転移などの転移臓器、多重がんなどの既往歴、ウイルス性肝炎などの合併症、生理的補充量を超える投与量のステロイドなどの内服薬、免疫療法などの代替療法を含む治療歴、試験的治療への参加に際し支障となる社会経済状態等。

5. 問題点と今後の展望

日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会合同の「次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス」第2版では、コンセンサスベースではあるが、治療ラインのみでがんゲノムプロファイリング検査を行う時期を限定すべきではないと改定された。検出されたgene alterationに対応する薬剤の開発段階によっては、対応する治験の適格基準が「再発後未治療の患者のみ」となっているため「現状の保険診療のがんゲノムプロファイル検査を受けた患者は自動的に全員不適格」となるケースもある(PIK3CA, AKT1, PTEN変異を対照としたAKT阻害薬の第3相試験:NCT03337724)。また現状では、前述のとおり実際に治療にたどり着く可能性は決して高くなく、規制当局との調整やさらなる法整備が望まれる。
代表的ながんゲノムプロファイル検査の一つMSK-IMPACTを10000人の様々ながん種の患者に行ったNYのMSKCCからの報告では、11%の患者が検出された遺伝子変異にマッチした臨床試験に参加できたが、同時期にMSKCCでは特定の遺伝子変異に対応する臨床試験が197件進行していた(Zehir et al. NatMed2017 p703)。日本で行われる臨床試験の数自体が増えることも重要である。患者申出療養を用いた受け皿試験が始まったが、試験の実施施設も非常に限られており、現状では患者の居住地により試験的治療へのアクセスには大きな格差があると言わざるを得ない。
現状のアーカイブサンプルを含む組織を用いたパネル検査では、腫瘍内、腫瘍間あるいは経時的なheterogeneityに対応できないため、今後はリキッドバイオプシーによるctDNA解析も積極的に行われるようになることが予想される。また、その際リキッドバイオプシーの利点である治療薬投与後の耐性メカニズムに応じた次治療検討を可能にする意味で、同一患者での反復検査に保険適用が認められるようになる必要性があると考えられる。

検索キーワード・参考にした二次資料

Pubmed, 医中誌, Cochrane Libraryで”Breast Neoplasms” , “Molecular Targeted Therapy” , “Precision Medicine” , Next Generation Sequencing”のキーワードで検索した。検索期間は2019年12月までとし、511件がヒットした。それ以外にハンドサーチにより数編の論文、他のガイドラインから重要と思われる文献を採用した。

参考文献

1)André F, Bachelot T, Commo F, Campone M, Arnedos M , Dieras V, et al; Comparative genomic hybridisation array and DNA sequencing to direct treatment of metastatic breast cancer: a multicentre, prospective trial (SAFIR01/UNICANCER). Lancet Oncol. 2014; 15(3): 267-274.

2)Le Tourneau C, Delord JP, Gonçalves A, Gavoille C, Dubot C, Isambert N, et al; Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profi ling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(13): 1324-1334.

3)Sunami K, Ichikawa H, Kubo T, Kato M, Fujiwara Y, Shimomura A, et al; Feasibility and utility of a panel testing for 114 cancer-associated genes in a clinical setting: A hospital-based study. Cancer Science. 2019; 110(4): 1480-1490.

4)Woodcock J, LaVange M. Master Protocols to Study Multiple Therapies, Multiple Diseases, or Both, N Engl J Med. 2017; 377(1): 62-70.

5)Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer 2017; 17: 223-238.

6)Diaz LA, Jr., Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol 2014; 32: 579-586.

7)Fribbens C, O’Leary B, Kilburn L et al. Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2016; 4(25):2961-8.

8)O’Leary B, Hrebien S, Morden JP et al. Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palbociclib and fulvestrant for breast cancer. Nat Commun 2018; 9: 896.

9)Andre F, Ciruelos E, Rubovszky G et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380: 1929-1940.

10)Juric D CE, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, Iwata H, Conte P, Mayer IA, Kaufman B, Yamashita T, Lu Y-S, Inoue K, Takahashi M, Pápai Z, Longin A-S, Mills D, Wilke C, Sellami D, Andre F. Alpelisib + fulvestrant for advanced breast cancer: Subgroup analyses from the phase III SOLAR-1 trial. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 4–8, 2018. abstract.

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