2021年3月31日更新

FQ4.術後化学療法を行うかどうか判断するために多遺伝子アッセイは推奨されるか?

1.初期治療

ステートメント
・Oncotype DXやMammaPrintで低リスクの場合,術後化学療法の省略が可能である。
・Oncotype DXは,化学療法の効果予測因子として,現在前向きに検証されている。
・他の多遺伝子アッセイは,予後因子として考慮してよいが,化学療法の効果予測因子としての有用性については確立していない。

背 景

術後化学療法により乳癌の予後は改善してきたが,化学療法が必要でない症例に対して過剰な治療が行われている可能性がある。多重遺伝子アッセイによって,術後化学療法の適応を個別に判断できるか注目されている。

解 説

Oncotype DXは,ランダム化比較試験の検体を用いて後ろ向きに予後予測因子および術後化学療法の効果予測因子の2つを検証した唯一のアッセイで,効果予測については前向き試験が進行中である。ホルマリン固定標本を用いて16個の腫瘍関連遺伝子と5個の参照遺伝子から構成される21個の遺伝子をRT-PCRで解析し,0-100のRecurrence Score(RS)により,低RS群,中間RS群,高RS群に分類する。予後因子としての検討は,NSABP B-14試験1),TransATAC試験2)およびSWOG 8814試験3)の術後療法に関する臨床試験の検体を用いて後ろ向きに検証されている。いずれも,低RS群は高RS群に比較して有意に予後良好であった。日本人患者でも同様の結果が報告されている4)。化学療法の効果予測に関しては,NSABP B-20試験(リンパ節転移陰性)およびSWOG 8814試験(閉経後・リンパ節転移陽性)の検体を用いて各々検証され,化学療法の効果は高RS群でみられ,低RS群では効果は少なく,中間RS群については明確な結果は得られなかった3)5)。現在,ホルモン受容体陽性HER2陰性例で化学療法の効果予測に関する前向きランダム化比較試験として,リンパ節転移陰性・RS 11-25を対象としてTAILORx試験,リンパ節転移1~3個・RS<25を対象としてRxPONDER試験が進行中である。TAILORx試験より,RS≦10で内分泌療法単独の1,626例では5年無遠隔再発率(DDFS)が99.3%であることが報告されている6)

MammaPrintは,細胞周期,増殖,浸潤,転移,血管新生,シグナル伝達に関連する70遺伝子を用いたマイクロアレイ解析を用い,予後不良群と予後良好群とに分類する。最初のvalidationは52歳以下,腫瘍径5 cm未満,リンパ節転移陰性および陽性症例に対して行われ,予後不良群は良好群と比較し遠隔再発の推定ハザード比は5.1(95%CI 2.9-9.0)であり,リンパ節転移の有無を問わずMammaPrintによって予後予測が可能であることが明らかとなった7)。リンパ節陰性例を対象にAdjuvant! Onlineと比較した前向きの観察研究8)と後ろ向き研究9)の報告では,MammaPrintがより予後を正確に予測できることを示した。MINDACT試験は術後化学療法の対象選択において,Adjuvant! Onlineに基づく臨床リスクにMammaPrintに基づくゲノムリスクを追加することの有用性を前向きに検証している。T1―3でリンパ節転移が3個以内の6,693例が登録された。主要評価項目は5年DDFSで,臨床高リスク・ゲノム低リスクで化学療法非施行群の5年DDFSの95%信頼区間の下限が92%を上回るかを検証している。この群の5年DDFSは94.7%(95%CI 92.5-96.2)であった。化学療法施行群に比べ5年DDFSは1.5%低い。以上の結果から,MammaPrintを併用することでAdjuvant! Online高リスク症例のうち約46%で化学療法を回避できる可能性が示唆されている。一方,臨床低リスク・ゲノム高リスクでは化学療法施行群と非施行群で5年DDFSに差はなく,MammaPrintは化学療法の効果予測に有用とはいえない10)

PAM5011)12)やCurebest95GC Breast13)14)などは,後向き研究でOncotype DXとの比較検討も交えて予後予測因子としての有用性が報告されている。

多遺伝子アッセイは,TAILORx,RxPONDERおよびMINDACTで大規模な前向き比較試験として検証されており,今後得られる知見は重要である。また,わが国で行われた検討でOncotype DXは費用対効果に優れることが示唆されており15)注目に値する。上述以外にも,Rotterdam Signature,Breast Cancer Index,Endopredict等が存在するが,いずれも前向き試験の結果はない。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Gene Expression Profiling”,“Gene Expression Regulation, Neoplastic”,“Biomarkers, Tumor”,“Chemotherapy, Adjuvant”,“Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols”,“gene assay”,“oncotype dx”,“mammaprint”,“endopredict”,“pam50”,“ggi”,“breast cancer index”,“curebest”のキーワードで検索した。検索期間は2014年から2016年11月までとし,171件がヒットした。

参考文献

1)Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen―treated, node―negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(27):2817―26. [PMID:15591335]

2)Dowsett M, Cuzick J, Wale C, Forbes J, Mallon EA, Salter J, et al. Prediction of risk of distant recurrence using the 21―gene recurrence score in node―negative and node―positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen:a TransATAC study. J Clin Oncol. 2010;28(11):1829―34. [PMID:20212256]

3)Albain KS, Barlow WE, Shak S, Hortobagyi GN, Livingston RB, Yeh IT, et al;Breast Cancer Intergroup of North America. Prognostic and predictive value of the 21―gene recurrence score assay in postmenopausal women with node―positive, oestrogen―receptor―positive breast cancer on chemotherapy:a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):55―65. [PMID:20005174]

4)Toi M, Iwata H, Yamanaka T, Masuda N, Ohno S, Nakamura S, et al;Japan Breast Cancer Research Group―Translational Research Group. Clinical significance of the 21―gene signature(Oncotype DX)in hormone receptor―positive early stage primary breast cancer in the Japanese population. Cancer. 2010;116(13):3112―8. [PMID:20564629]

5)Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node―negative, estrogen receptor―positive breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726―34. [PMID:16720680]

6)Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Prospective validation of a 21―gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(21):2005―14. [PMID:26412349]

7)van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene―expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med. 2002;347(25):1999―2009. [PMID:12490681]

8)Bueno―de―Mesquita JM, van Harten WH, Retel VP, van’t Veer LJ, van Dam FS, Karsenberg K, et al. Use of 70―gene signature to predict prognosis of patients with node―negative breast cancer:a prospective community―based feasibility study(RASTER). Lancet Oncol. 2007;8(12):1079―87. [PMID:18042430]

9)Buyse M, Loi S, van’t Veer L, Viale G, Delorenzi M, Glas AM, et al;TRANSBIG Consortium. Validation and clinical utility of a 70―gene prognostic signature for women with node―negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006;98(17):1183―92. [PMID:16954471]

10)Cardoso F, van’t Veer LJ, Bogaerts J, Slaets L, Viale G, Delaloge S, et al;MINDACT Investigators. 70―gene signature as an aid to treatment decisions in early―stage breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(8):717―29. [PMID:27557300]

11)Dowsett M, Sestak I, Lopez―Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol. 2013;31(22):2783―90. [PMID:23816962]

12)Gnant M, Filipits M, Greil R, Stoeger H, Rudas M, Bago―Horvath Z, et al;Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Predicting distant recurrence in receptor―positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk:using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG―8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. Ann Oncol. 2014;25(2):339―45. [PMID:24347518]

13)Naoi Y, Kishi K, Tanei T, Tsunashima R, Tominaga N, Baba Y, et al. Development of 95―gene classifier as a powerful predictor of recurrences in node―negative and ER―positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2011;128(3):633―41. [PMID:20803240]

14)Naoi Y, Kishi K, Tsunashima R, Shimazu K, Shimomura A, Maruyama N, et al. Comparison of efficacy of 95―gene and 21―gene classifier(Oncotype DX)for prediction of recurrence in ER―positive and node―negative breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2013;140(2):299―306. [PMID:23884597]

15)Yamauchi H, Nakagawa C, Yamashige S, Takei H, Yagata H, Yoshida A, et al. Societal cost―effectiveness analysis of the 21―gene assay in estrogen―receptor―positive, lymph―node―negative early―stage breast cancer in Japan. BMC Health Serv Res. 2014;14:372. [PMID:25190451]

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