2021年3月31日更新

BQ8.乳房手術後放射線療法の適切なタイミングはどのようなものか?

1.乳房手術後放射線療法

ステートメント
・化学療法を施行しない患者では,術後20週を超えないように行う。
・化学療法の併用においては放射線療法開始前に化学療法を先行させるのが標準治療である。
・化学療法と放射線療法の同時併用は,基本的に行わない。
・内分泌療法と放射線療法の同時併用は,必要と判断される場合には考慮してもよい。
・抗HER2療法と放射線療法の同時併用は,照射野に心臓が含まれる場合は,心臓への有害事象を考慮し十分注意して行う。

背 景

放射線療法は術後早期の開始が望ましいが,実際には術後合併症や治療施設の待機期間,患者の希望などにより治療開始が遅れる場合がある。乳房手術後において,全身療法の開始の遅延は遠隔転移のリスクを,また放射線療法の開始の遅延は局所再発のリスクの増加が懸念される。乳房手術後(乳房温存手術・乳房全切除術)の放射線療法につき,推奨される開始時期や薬物療法との至適順序を概説する。

解 説

1)乳房手術後における放射線療法の開始時期

G. d’Annunzio大学の409人1),Florence大学の1,935人2)の検討では,ともに放射線療法の開始時期と局所再発率に相関がないとされている。一方,British Columbia Cancer Agencyの6,428人の検討では,術後20週を超えると局所制御率も生存率も低下すると報告されている3)。また,米国SEERデータベースを用いた18,050人の検討では,放射線療法開始の遅れに許容される上限は見出せず,連続性に局所再発のリスクと相関するため,できるだけ早期に開始するべきだと述べられている4)。Huangらによる2001年までの報告をまとめたメタアナリシスでは術後8週以上で局所再発が増加すると結論している5)。同様に術後薬物療法がない場合の15年経過観察では,局所制御に関して術後8週以内に照射を開始したほうがよいという結果であった6)術前化学療法が必要な局所進行乳癌では、開始時期が手術から8週を超えると、生存率・無病生存率が低下するとの報告もある7)一方,リンパ節転移陰性の早期乳癌の15年間の経過観察においては,開始時期と再発リスクに相関関係はないという報告もある8)

このように個々の報告の結論には一貫性がないが,創部が治癒している術後薬物療法の必要性がない症例には,できるだけ早期に術後照射を開始したほうがよく20週以内に開始することが望ましい。

2)化学療法と放射線療法の順序

術後化学療法の必要な患者は遠隔再発の高リスク群であり,放射線療法よりも全身化学療法を優先すべきであると考えられる。しかし,化学療法を先行させると放射線療法の開始が遅れるため,局所制御率の低下が懸念される。乳房温存手術後244人を放射線療法先行群と化学療法先行群にランダム化割り付けし検討した結果,約5年の時点では,前者で遠隔再発,後者で局所再発が増加したが,観察期間約11年では,両群間で再発様式や生存率に差はなかった9)。同様にオランダの報告において,乳房温存手術後に化学療法を先行し放射線療法を行った場合,手術から放射線療法開始の期間で10年の全生存率・局所無再発生存率・無遠隔転移生存率において差はなかった10)。イタリアからのレビューでは,実施順序に関する明確な指針を提示できていないが,切除断端が陰性であるならば化学療法を先行させるほうが妥当であると述べられている11)。コクランデータベースのシステマティック・レビューでは,放射線療法が術後7カ月以内に開始されるのであれば,化学療法と放射線療法のどちらを先行させても,局所制御率や生存率は同等であると結論付けられている12)。腋窩リンパ節転移陽性であっても,乳房温存手術後に適切な化学療法を3~6カ月施行した場合の放射線療法開始の遅れは,15年以上の経過観察において局所再発率および無病生存率に差はなく,照射の遅れは許容されるという報告もある13

以上より,乳房手術後症例に対して,遠隔転移の高リスク患者に対しては,有効性の期待される化学療法を先行させることが妥当であり,適切な化学療法施行に伴う放射線療法開始の遅れは,局所再発率および無病生存率を有意に低下させることはなく許容される。

3)化学療法と放射線療法の同時併用

放射線療法と化学療法を同時併用した場合の有害事象として,放射線肺臓炎,重篤な皮膚反応や心毒性などがある14)15)。さらに,乳房温存手術後放射線療法に関する報告であるが,腕神経叢障害や肋骨骨折の頻度も同時併用で増加するとの報告がある16)。Regina Elena National Cancer Instituteの報告でも,6コースのCMF療法とブーストを含めた60~65 Gyの放射線療法を受ける206例を順次併用群と同時併用群にランダムに割り付けし検討した結果,局所再発率,遠隔再発率,生存率,急性期有害事象のいずれにも差を認めなかったため,同時併用の有用性は確認されなかった17)。タキサン系薬剤は,放射線増感作用が期待できる薬剤であるが,同時併用によって有害事象が発症するリスクが高く,照射と同時併用した症例の50%がGrade 2~3の皮膚炎を,14~25%がステロイド治療を要するGrade 2~3の肺臓炎を併発するため,併用に関しては積極的には勧められない18)19)

乳房手術後の放射線療法において化学療法の同時併用による効果の上乗せは明確ではなく,同時併用により重篤な有害事象を引き起こす可能性があるため,日常臨床においては基本的に勧められない。

4)内分泌療法と放射線療法の同時併用

ホルモン受容体陽性乳癌においては,しばしば術後放射線療法と内分泌療法が併用される場合がある。しかしながら,放射線療法と内分泌療法の併用時期における安全性や有効性についての明確な結論は出ていない。同時併用において内分泌療法との併用で問題となる有害事象は,皮膚と肺の障害である。内分泌療法併用のタイミングについて2000~2014年のメタアナリシス(同時併用群1,291人・順次併用群1,179人)では,生存率・局所再発率・遠隔転移率に差はなく,有害事象(皮膚障害・放射線肺臓炎・肺線維症)においても差はみられなかった20)。一方,1995~2015年の文献レビューでは生存率・局所再発率・整容性に差はみられなかったが,同時併用において乳房と肺の線維化のリスクが上昇するという結果であった21)

抗エストロゲン薬(タモキシフェン)について同時併用と順次併用を比較検討した結果(ニューヘブン研究500人22)・フィラデルフィア研究278人23)),観察期間中央値(8~10年)では,全生存率,局所無再発率,遠隔転移無再発率ともに差はなく,臨床的に局所制御率が低下することはなかった。しかしながら,タモキシフェン同時併用放射線療法は,Grade 2以上の皮下組織の線維化を増加させた24)。ドイツの研究においては,早期に臨床症状を有する肺臓炎は約5.5%程度出現したと報告されている25)。放射線療法中のタモキシフェン併用群と非併用群についてランダム化比較試験を行ったところ,オッズ比2.9,95%CI:1.3―6.3,p=0.007で,併用群に約3倍の放射線性肺線維症のリスクが増加した26)

アロマターゼ阻害薬について,アナストロゾールは,同時に併用しても順次に併用しても,急性期の皮膚炎(Grade 2:24.6% vs 20.6%,Grade 3:8.8% vs 7.1%)や乳房の線維化(両者ともに24%)に関して,有害事象に差はなかった(n=249)27)。レトロゾールを用いたランダム化比較試験(CO-HO-RT phaseⅡ)では,観察中央値74カ月(48~85カ月)においてGrade 2以上の照射による皮膚線維化が発症したが,同時併用と順次併用の差はなく(p=0.17),併用に関しての問題はないという結果であった28)

発生頻度は少ないが,BOOP様肺炎を促進させる因子として,50歳以上(オッズ比8.88,95%CI 1.16-67.76,p=0.04),内分泌療法との同時併用(オッズ比3.05,95%CI 1.09-8.54,p=0.03)が報告されている29)

以上より,内分泌療法の同時併用については,有害事象として皮下組織の線維化ならびに肺障害のリスクが高くなる傾向があるが,いずれも重篤なものは生じていないので,必要と判断される場合には考慮してよい。

5)抗HER2療法と放射線療法の同時併用

HER2陽性術後乳癌に対して,化学療法にトラスツズマブを追加することにより,再発を抑制し生存率を向上させることが示されているが,放射線療法の併用時期に関するランダム化比較試験は行われていない。乳房温存手術と乳房全切除術がおのおの約50%,左右ほぼ同数の症例において,放射線療法とトラスツズマブの同時併用を行い,心毒性を最長25カ月で検討したところ,照射終了から心毒性出現までの平均期間は5カ月,Grade 1が22%,Grade 2が2.2%(左胸壁照射後)であった30)。NSABP B―43試験では,乳房温存手術後の放射線照射中に2回だけトラスツズマブを投与することで局所再発が抑制できるかどうかをみる第Ⅲ相試験(1,137症例,平均観察期間23.3カ月)において,Grade 4~5の有害事象は発生せず,Grade 3に関しては,照射単独群(4%)と併用群(5%)に差はなく31)トラスツズマブの同時併用について,短期の有害事象に関しては,同時併用を回避しなければならないものはない。一方、ペルツズマブやトラスツズマブ エムタンシン(T―D M1)と放射線治療の併用に関してはさらに報告が限られている。化学療法+トラスツズマブを標準治療として,ペルツズマブ1年併用の有効性を評価したAPHINITY試験(4805症例, 中央観察期間45カ月)32)において、抗HER2薬と放射線療法が同時併用され、両群で心毒性の差は認めていない。トラスツズマブを標準治療として、T-DM1の有効性を評価したKATHERINE試験(1486症例, 中央観察期間41.4カ月)33)においても、放射線療法の同時併用が推奨され、放射線肺臓炎発症率はT-DM1群で1.5%, トラスツズマブ群で0.7%だった。しかしながら、抗H E R2薬には心毒性があることに加え、放射線療法による心毒性は治療後数年から20年以上に渡って増加することが報告されていることから、心毒性評価については、追跡期間が十分ではないことについては留意すべきである。また、T-DM1は殺細胞性薬剤(微小管阻害薬)であるエムタンシンが含まれるため、放射線治療計画時において心臓、肺への照射線量を十分考慮する必要があり、放射線療法との同時併用については慎重に検討すべきである。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで,“Mastectomy,Segmental”,conserving,conservation,conservative*,conserved,Time Factors,sequential,timing,interval*,time,delay*,chemotherapy,drug therapy,endocrine therapy,endocrine treatment,anastrozole,letrozole,tamoxifen,Molecular Targeted Therapy,trastuzumabのキーワードを用いて検索した。検索期間は2016年11月までとし,342件がヒットした。また,ハンドサーチにより,他のガイドラインや二次資料などから重要と思われる文献を採用した。

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