2021年3月31日更新

FQ15.CYP2D6遺伝子多型をタモキシフェンの治療効果予測検査として調べることは推奨されるか?

3.その他(特殊病態、副作用対策など)

ステートメント
・一貫した研究結果が得られておらず,またCYP2D6の遺伝子多型には人種差もあること,アジア人を対象とした報告が少ないことなどから,タモキシフェンの治療効果を予測する十分な根拠はない。

背 景

タモキシフェンは主にCYP2D6により4-OH-タモキシフェンとエンドキシフェンに代謝される。4-OH-タモキシフェンとエンドキシフェンの抗エストロゲン活性はタモキシフェンの30~100倍であり,さらにエンドキシフェンの血中濃度は4-OH-タモキシフェンよりもはるかに高いことから,エンドキシフェンが主な抗エストロゲン作用を担っていると考えられている。代謝を司るCYP2D6の遺伝子多型が血中エンドキシフェン濃度,タモキシフェンの治療効果と関連するとの報告があり,CYP2D6の遺伝子多型をタモキシフェンの治療効果予測検査として調べることが勧められるか検討する。

解 説

1)CYP2D6の遺伝子多型と予後についての海外の報告

NCCTGが行った術後内分泌療法の臨床試験において術後タモキシフェン単独群に割り付けられた223症例のCYP2D6(*4と*6),CYP3A5(*3)の遺伝子型を調べた結果,CYP2D6*4ホモ接合体は,*4/wtおよびwt/wt遺伝子型と比べ有意に予後不良であった1)。また,CYP2D6(*4)遺伝子多型とCYP2D6阻害作用のある薬剤の内服状況によりタモキシフェン代謝を3群に分け予後との関連をみたところ,代謝の低い群は有意に予後が不良であった2)

術後タモキシフェン療法を受けた1,361症例をCYP2D6の遺伝子多型に応じて3群に分け,予後との関連をみた研究では,9年での再発率は代謝の高い群14.9%,中間群20.9%,代謝の低い群29.0%であり,全死亡率はそれぞれ16.7%,18.0%,22.8%であった3)

2)アジア人でのCYP2D6の遺伝子多型と臨床効果

アジア人ではCYP2D6*4のアレルは稀で*10が多いとされ,*10も野生型に比べ酵素活性が低いことが知られている4)~6)。タモキシフェン内服中の37人で血清タモキシフェン,4-OH-タモキシフェンの濃度をみたところ,CYP2D6*10/*10遺伝子多型をもった女性はCYP2D6*10/wt,CYP2D6 wt/wtの女性と比べ血清エンドキシフェンおよび4―OH―タモキシフェンは有意に低かった7)。また,タモキシフェン治療を受けた乳癌症例の検討では,CYP2D6*10/*10遺伝子多型をもった症例は有意に予後が不良であった5)7)。しかし,アジア人においてCYP2D6の遺伝子多型は予後と関係ないとの報告もある6)8)
さらに,転移乳癌患者おける少数例の検討では,CYP2D6 wt/*10,wt/wtの場合には全員にタモキシフェンのクリニカル・ベネフィットが得られたが,CYP2D6*10/*10では効果が低下したとの報告4)もある。

3)CYP2D6の遺伝子多型と大規模臨床試験の後ろ向き研究

欧米における比較的大規模な研究成果として,タモキシフェン投与群のCYP2D6の遺伝子多型とその予後との関連を後ろ向きに検討した結果が出された。2013年にはTEAM試験の登録症例のうちオランダの症例での検討結果9)が,2012年にはATAC試験の登録症例のうち英国の症例での検討結果10)ならびにBIG 1―98試験での検討結果11)が報告され,いずれもCYP2D6の遺伝子多型と予後との間に有意な相関を認めないという結果であった。一方で,これらの研究の解析サンプルおよび遺伝子型測定方法の不適切性,治療内容の不均一性を指摘する論文もある12)13)

国際タモキシフェンファーマコゲノミクスコンソーシアム(12研究,4,973例)の大規模なメタアナリシスから,閉経状況・ER発現状況・内服量・内服期間を規定(n=1,996)するとCYP2D6遺伝子型と予後に有意な関連を認めたものの,解析した全症例(n=4,973)ではCYP2D6と予後には相関は認めなかった14)。また,このメタアナリシスに対してその解析方法を否定する意見もあり15),CYP2D6と予後との相関においてはいまだ一定の見解は得られていない。

以上より,CYP2D6の遺伝子多型がタモキシフェンの効果に与える影響については一貫したエビデンスに乏しいことに加えて,人種差も大きく,日本人の乳癌症例において治療効果予測を目的に勧めるだけの十分な根拠はない。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Cytochrome P―450 CYP2D6”,“Polymorphism, Genetic”,“tamoxifen”,“Breast Neoplasms”,“genotype”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,22件がヒットした。

参考文献

1)Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005;23(36):9312―8. [PMID:16361630]

2)Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, Rae JM, Safgren SL, Ames MM, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2007;101(1):113―21. [PMID:17115111]

3)Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S, et al Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009;302(13):1429―36. [PMID:19809024]

4)Lim HS, Ju Lee H, Seok Lee K, Sook Lee E, Jang IJ, Ro J. Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3837―45. [PMID:17761971]

5)Kiyotani K, Mushiroda T, Imamura CK, Hosono N, Tsunoda T, Kubo M, et al. Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients. J Clin Oncol. 2010;28(8):1287―93. [PMID:20124171]

6)Okishiro M, Taguchi T, Jin Kim S, Shimazu K, Tamaki Y, Noguchi S. Genetic polymorphisms of CYP2D6 10 and CYP2C19 2, 3 are not associated with prognosis, endometrial thickness, or bone mineral density in Japanese breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen. Cancer. 2009;115(5):952―61. [PMID:19156902]

7)Xu Y, Sun Y, Yao L, Shi L, Wu Y, Ouyang T, et al. Association between CYP2D6*10 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen treatment. Ann Oncol. 2008;19(8):1423―9. [PMID:18407954]

8)Toyama T, Yamashita H, Sugiura H, Kondo N, Iwase H, Fujii Y. No association between CYP2D6*10 genotype and survival of node―negative Japanese breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen treatment. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(10):651―6. [PMID:19596663]

9)Dezentjé VO, van Schaik RH, Vletter―Bogaartz JM, van der Straaten T, Wessels JA, Kranenbarg EM, et al. CYP2D6 genotype in relation to tamoxifen efficacy in a Dutch cohort of the tamoxifen exemestane adjuvant multinational(TEAM)trial. Breast Cancer Res Treat. 2013;140(2):363―73. [PMID:23842856]

10)Rae JM, Drury S, Hayes DF, Stearns V, Thibert JN, Haynes BP, Salter J, et al;CYP2D6 and UGT2B7 genotype and risk of recurrence in tamoxifen―treated breast cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):452―60. [PMID:22395643]

11)Regan MM, Leyland―Jones B, Bouzyk M, Pagani O, Tang W, Kammler R, et al;Breast International Group(BIG)1―98 Collaborative Group. CYP2D6 genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine―responsive breast cancer:the breast international group 1―98 trial. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):441―51. [PMID:22395644]

12)Goetz MP, Sun JX, Suman VJ, Silva GO, Perou CM, Nakamura Y, et al. Loss of heterozygosity at the CYP2D6 locus in breast cancer:implications for germline pharmacogenetic studies. J Natl Cancer Inst. 2014;107(2):dju401. [PMID:25490892]

13)Ratain MJ, Nakamura Y, Cox NJ. CYP2D6 genotype and tamoxifen activity:understanding interstudy variability in methodological quality. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(2):185―7. [PMID:23872831]

14)Province MA, Goetz MP, Brauch H, Flockhart DA, Hebert JM, Whaley R, et al;International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium. CYP2D6 genotype and adjuvant tamoxifen:meta―analysis of heterogeneous study populations. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):216―27. [PMID:24060820]
15)Berry D. CYP2D6 genotyping and the use of tamoxifen in breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(17):1267―9. [PMID:23958737]

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