2021年3月31日更新

BQ12.内分泌療法によるホットフラッシュ・関節痛の対策として薬物療法は勧められるか?

3.その他(特殊病態、副作用対策など)

ステートメント
・内分泌療法によるホットフラッシュに対して,ホルモン補充療法は行うべきではない。
・選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)などの薬物療法の有用性については,さらなる研究の蓄積が期待される。
・関節痛に対しては,非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)やアセトアミノフェン等の薬物療法を行う。薬物療法で対処困難な場合には,内分泌療法の変更を行う。

背 景

乳癌に対する内分泌療法における副作用は,主に女性ホルモンが抑制されるために起こる。ほてり,発汗,動悸などの更年期障害様の症状が主である。薬剤別では,アロマターゼ阻害薬での骨塩量減少,関節痛,タモキシフェンでは稀に深部静脈血栓症と閉経後女性における子宮内膜癌の増加などある。化学療法に比べ総じて軽度ではあるが,術後治療など投与期間が長期に及ぶ場合もあり,発症頻度,リスク因子,その管理等について理解を深めることは重要である。内分泌療法中の副作用のうち,頻度が高く,治療継続性にも影響するホットフラッシュと関節痛の対策について概説する。

解 説

1)ホットフラッシュ

ホットフラッシュ(ほてり,のぼせ)は,血中のエストロゲンが少なくなり,視床下部の体温調節中枢に関与するセロトニンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質のレベルが変動することなどにより起こると考えられている1)。乳癌患者におけるホットフラッシュの発症原因として,化学療法による卵巣機能低下やLH―RHアゴニスト,タモキシフェン,アロマターゼ阻害薬などの内分泌療法薬の使用が考えられる。内分泌療法を受けている乳癌患者の50%以上がホットフラッシュを経験し,その頻度はアロマターゼ阻害薬に比べてタモキシフェン投与中の患者のほうが高い。通常,タモキシフェンやアロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュは,治療開始後数カ月を過ぎると次第に軽減するので,症状が軽度であれば経過観察でよい。症状が強い場合,QOL改善のためさまざまな対応がなされている。

ホルモン補充療法は,更年期症状の一つであるホットフラッシュを認める場合に行われることがある。しかし,乳癌術後の患者を対象としたランダム化比較試験の結果から,ホルモン補充療法を行うことにより乳癌再発が増加することが報告されたため,乳癌術後にはホルモン補充療法は行うべきではない2)

薬物療法については,選択的セロトニン再取込み阻害薬(selective serotonin reuptake inhibitor;SSRI)(venlafaxine,セルトラリン;保険適用外,パロキセチン;保険適用外)3),GABAアナログ(ガバペンチン;保険適用外)3)4),α2アドレナリン作動薬(clonidine;未承認)5),ドパミン拮抗薬(veralipride;未承認)6)などがランダム化比較試験によりホットフラッシュの軽減効果があることが認められている。ビタミンE7)や酸化マグネシウム8)に関してランダム化比較試験が報告されているものの,いずれの試験においてもプラセボと比較して臨床的に意義のある差は認めていない。酢酸メゲステロールはホットフラッシュを抑える効果が報告されており9),酢酸メドロキシプロゲステロンも同様の効果がある可能性はあるが,体重増加・血栓症などのリスクもあり,長期予後への影響も不明であるため,現時点では積極的に推奨されない。米国のNAMS(North American Menopause Society)のガイドラインでは,乳癌患者のホットフラッシュの治療にはSSRIが有効だとしている10)ただし,SSRIのCYP2D6阻害作用により,タモキシフェンの効果が減弱する可能性もあるため,タモキシフェン投与中の患者におけるSSRI投与に関しては慎重に判断すべきである。また,SSRIはアロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュに対して有用である可能性はあるが,エビデンスは十分でない。SSRIは深刻な離脱症状を引き起こすことがあり,精神科にコンサルトのうえ,投与の際には十分に注意する必要がある。また,薬剤使用の中止時には,数日から遅くとも数週間以内に退薬症候群が発生する頻度も高く,同様に注意を要する11)

その他の対処法として,大豆イソフラボンやハーブなどのサプリメントおよび漢方薬12)なども試みられることがあるが,これらが実際に有用かどうかはまだわかっていない。一方,鍼療法13)14)の効果も検討されており,確定的ではないがその効果は期待できる。海外では催眠療法のプログラムや認知行動療法および身体運動15)の有用性が示唆されているが,国内では検討されていない16)17)

2)関節痛

アロマターゼ阻害薬の内服中に問題となる副作用の一つに,関節のこわばりや痛みがある。ランダム化比較試験での報告では,アロマターゼ阻害薬を使用した治療群の15~25%程度に関節症状が出現している。しかし,実臨床ではもっと頻度が高いことが示唆されており,アロマターゼ阻害薬を使用した患者の47%が関節痛を訴えたとする報告もある18)。発症原因については,関節の炎症によるものではなく,エストロゲンが枯渇したために二次的に起こると考えられる。典型的には内服開始後2~3カ月以内に起こり,閉経後早期(5年以内)例で発症しやすいとの報告がある19)。関節痛は,治療中に消失することはほとんどないため,さまざまな対処法が検討されている。

薬物療法については,対症療法として非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs),アセトアミノフェン,オピオイドなどが有効で,使用した過半数の患者で効果が得られるとする報告もある。

薬物療法で対処困難な場合には,治療を中止するのではなく,他の内分泌療法薬(他のアロマターゼ阻害薬やタモキシフェン)へ変更するのが望ましい。アナストロゾール内服中に筋肉・骨症状のために内服中止となった患者に,レトロゾールに切り替えて治療を継続したところ,6カ月の時点で71.5%の患者で治療が継続できていたとする前向き研究結果がある20)

その他の対処法として,アロマターゼ阻害薬による関節痛やこわばりに対して,鍼治療の有用性を検証したランダム化比較試験が複数報告されている21)22)

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Antineoplastic Agents, Hormonal”,“Hot Flashes”,“Arthralgia”,“endocrine”のキーワードと,“hormone”の同意語で検索した。検索期間は2016年11月までとし,18件がヒットした。

参考文献

1)Mom CH, Buijs C, Willemse PH, Mourits MJ, de Vries EG. Hot flushes in breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol. 2006;57(1):63―77. [PMID:16343926]

2)Holmberg L, Iversen OE, Rudenstam CM, Hammar M, Kumpulainen E, Jaskiewicz J, et al;HABITS Study Group. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008;100(7):475―82. [PMID:18364505]

3)Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Slack R, Iyengar M, Diekmann B, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes:an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol. 2009;27(17):2831―7. [PMID:19332723]

4)Toulis KA, Tzellos T, Kouvelas D, Goulis DG. Gabapentin for the treatment of hot flashes in women with natural or tamoxifen―induced menopause:a systematic review and meta―analysis. Clin Ther. 2009;31(2):221―35. [PMID:19302896]

5)Goldberg RM, Loprinzi CL, O’Fallon JR, Veeder MH, Miser AW, Mailliard JA, et al. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen―induced hot flashes. J Clin Oncol. 1994;12(1):155―8. [PMID:8270972]

6)David A, Don R, Tajchner G, Weissglas L. Veralipride:alternative antidopaminergic treatment for menopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol. 1988;158(5):1107―15. [PMID:2967034]

7)Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, Sloan JA, Veeder MH, Egner JR, et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol. 1998;16(2):495―500. [PMID:9469333]

8)Park H, Qin R, Smith TJ, Atherton PJ, Barton DL, Sturtz K, et al. North Central Cancer Treatment Group N10C2(Alliance):a double―blind placebo―controlled study of magnesium supplements to reduce menopausal hot flashes. Menopause. 2015;22(6):627―32. [PMID:25423327]

9)Goodwin JW, Green SJ, Moinpour CM, Bearden JD 3rd, Giguere JK, Jiang CS, et al. Phase Ⅲ randomized placebo―controlled trial of two doses of megestrol acetate as treatment for menopausal symptoms in women with breast cancer:Southwest Oncology Group Study 9626. J Clin Oncol. 2008;26(10):1650―6. [PMID:18375894]

10)North American Menopause Society. Treatment of menopause―associated vasomotor symptoms:position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2004;11(1):11―33. [PMID:14716179]

11)Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E. Withdrawal symptoms after selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation:a systematic review. Psychother Psychosom. 2015;84(2):72―81. [PMID:25721705]

12)Nelson HD, Vesco KK, Haney E, Fu R, Nedrow A, Miller J, et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes:systematic review and meta―analysis. JAMA. 2006;295(17):2057―71. [PMID:16670414]

13)Lee MS, Kim KH, Choi SM, Ernst E. Acupuncture for treating hot flashes in breast cancer patients:a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2009;115(3):497―503. [PMID:18982444]

14)Walker EM, Rodriguez AI, Kohn B, Ball RM, Pegg J, Pocock JR, et al. Acupuncture versus venlafaxine for the management of vasomotor symptoms in patients with hormone receptor―positive breast cancer:a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2010;28(4):634―40. [PMID:20038728]

15)Bao T, Cai L, Snyder C, Betts K, Tarpinian K, Gould J, et al. Patient―reported outcomes in women with breast cancer enrolled in a dual―center, double―blind, randomized controlled trial assessing the effect of acupuncture in reducing aromatase inhibitor―induced musculoskeletal symptoms. Cancer. 2014;120(3):381―9. [PMID:24375332]

16)Elkins G, Marcus J, Stearns V, Perfect M, Rajab MH, Ruud C, et al. Randomized trial of a hypnosis intervention for treatment of hot flashes among breast cancer survivors. J Clin Oncol. 2008;26(31):5022―6. [PMID:18809612]

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19)Mao JJ, Stricker C, Bruner D, Xie S, Bowman MA, Farrar JT, et al. Patterns and risk factors associated with aromatase inhibitor―related arthralgia among breast cancer survivors. Cancer. 2009;115(16):3631―9. [PMID:19517460]

20)Briot K, Tubiana―Hulin M, Bastit L, Kloos I, Roux C. Effect of a switch of aromatase inhibitors on musculoskeletal symptoms in postmenopausal women with hormone―receptor―positive breast cancer:the ATOLL(articular tolerance of letrozole)study. Breast Cancer Res Treat. 2010;120(1):127―34. [PMID:20035381]

21)Crew KD, Capodice JL, Greenlee H, Brafman L, Fuentes D, Awad D, et al. Randomized, blinded, sham―controlled trial of acupuncture for the management of aromatase inhibitor―associated joint symptoms in women with early―stage breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(7):1154―60. [PMID:20100963]

22)Bae K, Yoo HS, Lamoury G, Boyle F, Rosenthal DS, Oh B. acupuncture for aromatase inhibitor―induced arthralgia:a systematic review. Integr Cancer Ther 2015;14(6):496―502. [PMID:26220605]

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