2021年3月31日更新

FQ 11 乳癌脳転移および髄膜播種に抗悪性腫瘍薬は勧められるか?

2.転移・再発乳癌

ステートメント
・有症状の脳転移には原則的に放射線療法や外科療法が勧められるが(外科FQ10,放射線BQ10参照),臨床試験で全身抗悪性腫瘍薬の有効性も示されている。
・髄膜播種に対する確立した治療法はなく,症状緩和目的の支持療法を考慮する。

背 景

脳転移は乳癌患者の10~16%にみられるとされる1)。また,髄膜播種は乳癌の3~34%にみられ,しばしば治療に難渋する2)。抗悪性腫瘍薬が進歩するとともに中枢神経系以外の臓器転移制御期間の延長が認められており,脳転移巣のコントロールが今後の重要な課題である。現在のところ脳転移に対する標準治療は局所治療である。脳転移への抗悪性腫瘍薬の有効性に関して報告はあるが,局所療法との比較試験はない。

解 説

1)脳転移に対する抗悪性腫瘍薬

多くの化学療法薬は,生理的な条件下では血液脳関門をほとんど通過できないが,乳癌脳転移に対して化学療法が有効であるとの報告がある。その理由として,脳転移病巣では血液脳関門が破壊され,透過性を増した脳転移巣内の腫瘍血管を介して,化学療法薬の濃度が有効域まで到達すると考えられる1)

一般に臨床試験は未治療の脳転移を除外する場合が多く,脳転移における化学療法の有効性を前向きに検討した臨床試験は少ない。有症状の乳癌脳転移患者100人を種々の化学療法で治療した後ろ向き研究が報告されている3)。これによると,10人に完全奏効,40人に部分奏効と50%の奏効率が得られており,脳転移再燃後の化学療法でも37%の患者で奏効が得られた。また,CMFまたはCAFで治療した乳癌脳転移22人の前向き研究報告によると,奏効率は59%であった4)。シスプラチンとエトポシド併用化学療法で乳癌脳転移56人に38%の奏効率の前向き研究報告もある5)

内分泌療法(タモキシフェン,酢酸メゲステロール,レトロゾール)の脳転移への効果については奏効例の症例報告のみで,臨床試験で有効性は確認されていない。トラスツズマブはモノクローナル抗体で分子量が大きいため血液脳関門を通過し難く,通常の静脈内投与では乳癌脳転移に有効ではないと考えられていたが6),田村らは64Cu―DOTA―トラスツズマブを用いたPET検査でトラスツズマブが脳転移巣に集積することを示している7)。しかし,臨床におけるトラスツズマブやT―DM1の脳転移に対する意義は,少数例の報告や単施設からの報告にとどまっている。ラパチニブは小分子化合物であるため血液脳関門を通過し,脳転移に有効な可能性がある。脳転移に対するラパチニブ単独療法の奏効率は2.6~6%,PFSの中央値は2.4~3.0カ月8)9),ラパチニブ単独治療が抵抗性となった後のラパチニブとカペシタビン併用療法の効果をみたEGF 105084試験では奏効率は20%,PFS中央値は3.65カ月であり,カペシタビンの脳転移に対する抗腫瘍効果の可能性も示された9)。また,脳転移初再発例に対するラパチニブとカペシタビンの併用療法の有効性を検討したLANDSCAPE試験10)では,脳腫瘍体積が50%以上縮小した割合は65.9%,TTP 5.5カ月,全脳照射までの期間8.3カ月という比較的良好な成績も報告されており,脳転移初発例の治療オプションとなる可能性がある。

また,Japan Clinical Oncology Groupによる脳転移を有するHER2陽性転移・再発乳癌の後ろ向き解析11)(n=432)では,脳転移発症後のトラスツズマブとラパチニブの両者の使用はどちらか一方の使用のみ,あるいは,両者未使用に比較し,生存期間が長いことが示されているが,患者背景によるバイアスの可能性もあり慎重な解釈が求められる。放射線や手術などの治療後に進行した脳転移患者を対象に新規抗HER2薬であるneratinib(未承認)やアファチニブ(保険適用外)の有効性を検討した試験ではその有効性を証明するには至っていない12)13)。現在までに脳転移に対する抗悪性腫瘍薬は標準治療である放射線療法や外科療法との比較試験による優越性は示されておらず,局所療法を優先することが勧められる。

2)脳浮腫に対するステロイド

脳転移の浮腫に伴う症状を有する場合には,デキサメタゾンの投与を行う。症状を伴わない場合には基本的に投与は行わない14)

3)髄膜播種に対する抗悪性腫瘍薬

乳癌髄膜播種に関しては,以前よりメトトレキサートなどの抗悪性腫瘍薬の髄注療法が試みられてきたが2),全身療法のみと全身治療と髄腔内投与の併用を比較したランダム化比較試験(n=35)によると,髄腔内投与を加えないほうがむしろ良好な成績を示し15),乳癌髄膜播種に対する抗悪性腫瘍薬の髄注療法の意義は確立していない。

以上より,乳癌脳転移および髄膜播種に対する抗悪性腫瘍薬の臨床試験は限られており,その有用性は確立していない。有症状の脳転移に対しては,放射線療法や外科療法が第一選択と考えられる。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで“Breast Neoplasms”,“Brain Neoplasms”,“Meningeal Neoplasms”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,30件がヒットした。

参考文献

1)Lin NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(17):3608―17. [PMID:15337811]

2)DeAngelis LM, Boutros D. Leptomeningeal metastasis. Cancer Invest. 2005;23(2):145―54. [PMID:15813508]

3)Rosner D, Nemoto T, Lane WW. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma. Cancer. 1986;58(4):832―9. [PMID:3755076]

4)Boogerd W, Dalesio O, Bais EM, van der Sande JJ. Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy. Cancer. 1992;69(4):972―80. [PMID:1735089]

5)Franciosi V, Cocconi G, Michiara M, Di Costanzo F, Fosser V, Tonato M, et al. Front―line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma:a prospective study. Cancer. 1999;85(7):1599―605. [PMID:10193952]

6)Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, Harris L, Younger J, Kuter I, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab―based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer. 2003;97(12):2972―7. [PMID:12784331]

7)Tamura K, Kurihara H, Yonemori K, Tsuda H, Suzuki J, Kono Y, et al. 64Cu―DOTA―trastuzumab PET imaging in patients with HER2―positive breast cancer. J Nucl Med. 2013;54(11):1869―75. [PMID:24029656]

8)Lin NU, Carey LA, Liu MC, Younger J, Come SE, Ewend M, et al. PhaseⅡ trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2―positive breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(12):1993―9. [PMID:18421051]

9)Lin NU, Diéras V, Paul D, Lossignol D, Christodoulou C, Stemmler HJ, et al. Multicenter phaseⅡ study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2―positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2009;15(4):1452―9. [PMID:19228746]

10)Bachelot T, Romieu G, Campone M, Dieras V, Cropet C, Dalenc F, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2―positive metastatic breast cancer(LANDSCAPE):a single―group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14(1):64―71. [PMID:23122784]

11)Hayashi N, Niikura N, Masuda N, Takashima S, Nakamura R, Watanabe K, Kanbayashi C, et al. Prognostic factors of HER2―positive breast cancer patients who develop brain metastasis:a multicenter retrospective analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015;149(1):277―84. [PMID:25528021]

12)Freedman RA, Gelman RS, Wefel JS, Melisko ME, Hess KR, Connolly RM, et al. Translational Breast Cancer Research Consortium(TBCRC)022:A phaseⅡ trial of neratinib for patients with human epidermal growth factor receptor 2―positive breast cancer and brain metastases. J Clin Oncol. 2016;34(9):945―52. [PMID:26834058]

13)Cortes J, Dieras V, Ro J, Barriere J, Bachelot T, Hurvitz S, et al. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator’s choice of treatment for HER2―positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab, lapatinib, or both(LUX―Breast 3):a randomised, open―label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(16):1700―10. [PMID:26596672]

14)Ryken TC, McDermott M, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of steroids in the management of brain metastases:a systematic review and evidence―based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010;96(1):103―14 [PMID:19957014]

15)Boogerd W, van den Bent MJ, Koehler PJ, Heimans JJ, van der Sande JJ, Aaronson NK, et al. The relevance of intraventricular chemotherapy for leptomeningeal metastasis in breast cancer:a randomised study. Eur J Cancer. 2004;40(18):2726―33. [PMID:15571954]

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