2021年3月31日更新

FQ2.乳房温存手術後で,センチネルリンパ節に転移を認めたが腋窩リンパ節郭清が省略された患者に,領域リンパ節への照射が勧められるか?

1.乳房手術後放射線療法

FQ2a 微小転移の場合

ステートメント
・微小転移の場合,郭清が省略された腋窩あるいは領域リンパ節への照射は基本的に勧められない。

FQ2b マクロ転移の場合

ステートメント
・マクロ転移の場合,腋窩を含む領域リンパ節への放射線療法を考慮すべきであるが,至適な照射野については不明である。

背 景

ACOSOG Z0011試験の結果が報告されて以来,センチネルリンパ節に転移を認めていた場合でも腋窩郭清を省略可能かが議論されている(外科CQ4参照)。郭清が省略された患者において腋窩を含む領域リンパ節照射の有用性を直接検討したランダム化比較試験はないが,本FQでは,郭清が省略されている場合を想定して,照射の適応を検討した。

解 説

乳癌手術後の放射線療法では,その適応や照射範囲の決定はリンパ節転移の個数に大きく依存してきた。リンパ節転移4個以上だけでなく,1~3個の場合にも領域リンパ節照射が推奨または考慮される患者群が存在する(放射線CQ45BQ45参照)。センチネルリンパ節生検では,摘出されたリンパ節中の転移個数しか得られないが,メタアナリシスでは非センチネルリンパ節転移が53%に上るという報告もあり1),センチネルリンパ節生検で得られたリンパ節転移個数のみに依存して放射線療法の方針を決定することは困難である。

センチネルリンパ節に微小転移を有する症例のみを対象として腋窩郭清の是非を検討したランダム化比較試験は,IBCSG 23―01試験2),AATRM 048/13/2000試験3)がある。これらの試験では約90%に乳房温存手術および術後の温存乳房への照射が行われている。腋窩は意図的には照射野に含めていないが,両試験ともに両群間で無病生存率,全生存率とも有意差を認めていない。このため,微小転移の場合,適切な術後薬物療法が行われる状況下では,少なくとも温存乳房への照射時に領域リンパ節(特に腋窩)を意図的に照射範囲に含める必要はないと考えられる。また,乳房全切除術後症例については,前述の試験に含まれる該当症例が少ないため,乳房全切除術後放射線療法(PMRT)を行うかどうかはリンパ節転移の有無以外の条件をもとに総合的に判断することが適切と考えられる。

一方,センチネルリンパ節にマクロ転移を有する場合の郭清省略は術後照射を前提としているが(外科CQ4参照),腋窩を含む領域リンパ照射を省略できるかについては明確でなく,今後の検討課題である。

マクロ転移を有する場合に腋窩郭清の是非を検討したランダム化比較試験は3つある(ACOSOG Z0011試験4),EORTC10981―22023 AMAROS試験5),OTOASOR試験6))。このうちAMAROS試験では,T1-2N0乳癌を対象にセンチネルリンパ節生検を行い,陽性ならば腋窩郭清または領域リンパ節照射(レベルⅠ-Ⅱの腋窩および鎖骨上下領域)にランダム化し,リンパ節照射による腋窩の制御率を非劣性で検討した。5年腋窩再発率は郭清群で0.43%,領域リンパ節照射群で1.19%であり,イベントが少なく検出力不足であったが両群で大きな差がないと考えられた。OTOASOR試験も,AMAROS試験と同様に郭清群と領域リンパ節照射群(レベルⅠ-Ⅱの腋窩および鎖骨上下領域)とを比較し,腋窩再発率,全生存率および無病生存率に有意差を認めなかった。これらの結果より,マクロ転移では郭清の代わりに領域リンパ節照射を行えば予後は変わりないようである。しかし,AMAROS試験の約4割が微小転移,OTOASOR試験の郭清群の25%がisolated tumor cell(ITC)を有しており,このような対象には領域リンパ節照射は過剰であった可能性があるため注意が必要である。また,これらの試験でいずれも2割に満たない患者が乳房全切除術とPMRTを受けていた。

ACOSOG Z0011試験では領域リンパ節照射も省略された。センチネルリンパ節生検陽性のT1-2N0乳房温存手術後症例を対象に,腋窩郭清または郭清省略群にランダム化したが,10年全生存率および10年領域リンパ節再発率に有意差を認めなかった7)8)。しかし,予定症例数1,900例に対して症例集積が悪く,19%が経過観察されていないことなどから,検出率が低いなどの問題も指摘されている。また,本試験の対象の予後が良いために,接線照射のみで良好な成績が得られた可能性があり注意が必要である(T1が70%,エストロゲン受容体陽性82%,センチネルリンパ節転移1個陽性71%,微小転移44%)。

さらに,本試験に登録された891例中605例の放射線療法報告書を後ろ向きに検討した結果,11%が全乳房照射を受けていなかった9)。照射記録が得られた228例のうち,19%でプロトコールに規定されていない領域リンパ節照射(多くは鎖骨上窩,一部で腋窩を含む)も行われていた。そして,詳細な記録が得られた142例のうち約半数に,腋窩がある程度照射されるhigh tangent(照射野頭側縁が上腕骨頭尾側端から2 cm以内に位置する)が行われていた。これらの照射範囲の多様性が結果におよぼす影響は不明であるが,少なくとも郭清群と郭清省略群で照射方法の割合に有意差は認めず,照射を受けなかったことは領域リンパ節再発の増加とは関連がなかった7)

また,郭清群の27%で非センチネルリンパ節転移が認められたにもかかわらず,郭清省略群の領域リンパ節再発がわずか1%未満であったことは10),全身療法の効果や,温存乳房への照射(特にhigh tangent)が近位腋窩に及ぼす効果などが示唆されている。これらの問題が指摘されているため,ACOSOG Z0011試験の結果から,適切な領域リンパ節照射を結論付けることはできない。

リンパ浮腫は,郭清省略された場合の領域リンパ節照射では,郭清後よりは頻度が少ない。AMAROS試験では,郭清群で有意にリンパ浮腫(5年後の患側上肢周囲長10%以上増加)が増加した(郭清群および領域リンパ節照射群でそれぞれ13%と6%,p=0.0009)。OTOASOR試験においても,リンパ浮腫や神経障害を含む上肢有害事象が郭清群に多かった(郭清群および領域リンパ節照射群でそれぞれ15%と5%)。

以上より,マクロ転移の場合,腋窩を含む領域リンパ節への放射線療法を考慮すべきであるが,至適な照射野については不明である。照射野設定については,high tangent,または腋窩や鎖骨上を含む領域リンパ節照射が考えられるが,臨床所見をもとに個別に検討することが望ましい。非センチネルリンパ節転移を有する可能性が高い場合11)~13)や,前述の臨床試験の条件(T1-2N0,適切な術後薬物療法を行うこと)に該当しない場合に,照射によるリンパ浮腫の増加などについて十分な説明のうえで領域リンパ節(腋窩および鎖骨上)への照射を考慮する。

検索キーワード・参考にした二次資料

PubMedで,“Breast Neoplasms”,“Lymph Node Excision”,“Sentinel lymph node biopsy”,“Lymphatic Metastasis”,“Micrometastasis”,“Macrometastasis”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし,32件がヒットした。加えて重要文献をハンドサーチで検索した。

参考文献

1)Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early―stage breast carcinoma:a metaanalysis. Cancer. 2006;106(1):4―16. [PMID:16329134]

2)Galimberti V, Cole BF, Viale G, Veronesi P, Vicini E, Inettra M, et al;International Breast Cancer Study Group Trial 23―01 investigators. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with breast cancer and sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): 10-year follow-up of a randomised, controlled phase 3 trial.  Lancet Oncol. 2018;19(10):1385―1393. [PMID:30196031]

3)Solá M, Alberro JA, Fraile M, Santesteban P, Ramos M, Fabregas R, et al. Complete axillary lymph node dissection versus clinical follow―up in breast cancer patients with sentinel node micrometastasis:final results from the multicenter clinical trial AATRM 048/13/2000. Ann Surg Oncol. 2013;20(1):120―7. [PMID:22956062]

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13)Gur AS, Unal B, Ozbek U, Ozmen V, Aydogan F, Gokgoz S, et al;Turkish Federation of Breast Disease Associations Protocol MF08―01 investigators. Validation of breast cancer nomograms for predicting the non―sentinel lymph node metastases after a positive sentinel lymph node biopsy in a multi―center study. Eur J Surg Oncol. 2010;36(1):30―5. [PMID:19535217]

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