ステートメント
BRCA1/2遺伝子変異陽性進行・再発乳癌患者に対して、プラチナ製剤の有効性は期待されるが、BRCA1/2遺伝子変異陽性進行・再発乳癌患者を対象としたランダム化比較試験はなく、今後の課題である。
背景・目的
乳癌のうち5％程度の症例はBRCA1あるいはBRCA2遺伝子の生殖細胞系列病原性変異 (以下BRCA1/2遺伝子変異) を有する。BRCA1/2遺伝子変異陽性乳癌は、PARP 〔poly（ADPーribose）polymerase〕 阻害薬 (CQ31 参照) やプラチナ製剤に対する感受性が高いことが報告されている。
解説文
BRCA1/2遺伝子変異陽性進行再発乳癌において，プラチナ製剤の有効性が報告されている。シスプラチンを検討した第Ⅱ相試験では、20人のBRCA1遺伝子変異陽性乳癌患者を対象にシスプラチン75mg/m2を3週毎に6サイクルまで投与し、CR 45%、PR 35%、無増悪期間中央値は12か月であった1)。TNBCを対象とした単群第Ⅱ相試験であるTBCRC 009試験では、86例 (69例がファーストライン、17例がセカンドライン) が、シスプラチン (43例) あるいはカルボプラチン (43例) の投与を受けた2)。86例中77例でBRCA1/2遺伝子変異が検討され、9例でBRCA1遺伝子変異が、2例でBRCA2遺伝子変異が認められた。11例のORRは54.5%であったが、PFS中央値は3.3か月であった。
BRCA1/2遺伝子変異陽性進行・再発乳癌患者のみを対象にしてプラチナ製剤 (HER2陰性乳癌に対しては適応外) の有効性を検討したランダム化比較試験はないが、BRCA1/2遺伝子変異陽性進行・再発乳癌患者を含め検証が行われたランダム化第Ⅲ相試験としてTNT試験 (カルボプラチン単剤vs ドセタキセル単剤)3)、CBCSG006試験 (シスプラチン+ゲムシタビン vs パクリタキセル+ゲムシタビン)4)がある。TNT試験は転移・再発乳癌に対する初回治療例を対象に行われ、CBCSG006試験ではアンスラサイクリン系薬剤の治療歴のみ許容された。TNT試験全体ではPFS中央値はカルボプラチン群3.1か月 (95%CI 2.4-4.2か月)、ドセタキセル群4.4か月 (95%CI 4.1-5.1か月) であったが、事前に規定されたBRCA1/2遺伝子変異陽性患者におけるサブグループ解析 (しかし、BRCA1/2遺伝子変異の有無は層別化因子ではなかった) では、PFSはカルボプラチン群で良好な傾向がみられた (PFS中央値 6.8か月 vs 4.4か月、p = 0.002)。また、CBCSG006試験全体ではPFSはシスプラチン群で優れており (HR 0.692, 95% CI 0·523–0·915)、BRCA1/2遺伝子変異におけるサブグループ解析でもPFSはシスプラチン群で優れる傾向がみられた (PFS中央値 8.90か月 vs 3.20か月、p = 0.459)。しかし、これらの試験はBRCA1/2遺伝子変異陽性進行・再発乳癌患者のみを対象としていないこと、BRCA1/2遺伝子変異の有無は層別化因子でなかったこと、BRCA1/2遺伝子変異陽性例は両試験あわせても57例であることから統合解析は実施しなかった。
BRCA1/2遺伝子変異陽性例におけるOSについては、TNT試験のサブグループ解析が報告されているが、カルボプラチンによる有意な延長は見られなかった (germline BRCA1/2 mutation p = 0.97, tumor BRCA1/2 mutation p = 0.43)。
以上より、BRCA1/2遺伝子変異陽性進行・再発乳癌患者に対して、プラチナ製剤の有効性は期待されるが、BRCA1/2遺伝子変異陽性進行・再発乳癌患者を対象としたランダム化比較試験はなく、今後の課題である。
検索キーワード・参考にした二次資料
本CQに対して”BRCA1 mutation”、”BRCA2 mutation”、”PARP inhibitor”、“chemotherapy”、”platinum”のキーワードで文献検索を行った結果、PubMedから99編、Cochrane Libraryから252編、医中誌から77編が抽出され、それ以外にハンドサーチで1編の論文が追加された。一次スクリーニングで28編の論文が抽出され、二次スクリーニングで13編の論文が抽出された。
参考文献
1. Byrski T, Dent R, Blecharz P, Foszczynska―Kloda M, Gronwald J, Huzarski T, et al. Results of a phaseⅡ open―label, non―randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1―positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2012；14（4）：R110. ［PMID：22817698］
2. Isakoff SJ, Mayer EL, He L, Traina TA, Carey LA, Krag KJ, et al. TBCRC009: A Multicenter Phase II Clinical Trial of Platinum Monotherapy With Biomarker Assessment in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(17):1902-9.
3. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, Kernaghan S, Kilburn L, Gazinska P, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med. 2018 May; 24(5): 628-37. [PMID: 29713086]
4. Zhang J, Lin Y, Sun XJ, Wang BY, Wang ZH, Luo JF, et al. Biomarker assessment of the CBCSG006 trial: a randomized phase III trial of cisplatin plus gemcitabine compared with paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1741-1747. [PMID: 29905759]
