推 奨
・HER2陰性転移・再発乳癌に対する多剤併用化学療法は，行わないことを弱く推奨する。
〔推奨の強さ：3，エビデンスの強さ：弱，合意率：82％（9／11）〕
背景・目的
併用療法は単剤療法と比較し高い抗腫瘍効果が期待できる反面，毒性増加など生活の質（QOL）への影響も考えられる。転移・再発乳癌治療の主目的は生存期間の延長とQOLの改善であり，HER2陰性転移・再発乳癌治療において併用療法が推奨されるかを検証した。ただし，今回のCQの「多剤併用化学療法」には，AC，EC，FEC療法は含まない。
解 説
本CQに対する推奨の作成にあたっては，全生存期間（OS）の延長を最重要とし，続いて無増悪生存期間（PFS），全奏効率（ORR），生活の質（QOL），毒性（Toxicity），治療コスト（Cost）を同等に重要とした。毒性はGrade 3以上の嘔気・嘔吐（nausea and vomiting），Grade 3以上の白血球減少症（white cell count），Grade 2以上の脱毛（alopecia），治療関連死について評価した。
本CQに対するメタアナリシスの結果，併用療法は単剤療法と比較しOS（33のRCTにおける検討でHR 0.89，95％CI 0.84-0.94，p＜0.0001），PFS（27のRCTにおける検討でHR 0.80，95％CI 0.74-0.86，p＜0.00001），ORR（46のRCTにおける検討でRR 1.28，95％CI 1.15-1.42，p＜0.00001）で有意に良好な結果であった。
ただし，この結果を解釈するうえで，本CQは，「併用療法」と「単剤療法」の比較であり，「併用療法」と「単剤の順次投与療法」の比較ではない，ことを留意しておく必要がある。本CQで解析をした試験の大多数は，「単剤療法」後の増悪時にどのような薬剤を使用したかの記載がないため，いわゆる「クロスオーバー」についてのデータ，つまり「単剤の順次投与療法」のデータは不明であることを知っておく必要がある。これは，本解析の最も大きなlimitationと考えられた。つまり，仮に本CQを「併用療法」と「単剤の順次投与療法」の比較とした場合には，異なる結果が出るかもしれない。
一方，毒性では，併用療法でGrade 3以上の白血球減少症（36のRCTにおける検討でRR 1.69，95％CI 1.36-2.11，p＜0.00001）が有意に多かった。Grade 3以上の嘔気・嘔吐（33のRCTにおける検討でRR 1.18，95％CI 0.89-1.56，p＝0.26）やGrade 2以上の脱毛（24のRCTにおける検討でRR 1.15，95％CI 0.91-1.47，p＝0.25）は多く認められる傾向であったが有意差は認められず，治療関連死に差は認められなかった（27のRCTにおける検討でRR 1.11，95％CI 0.74-1.66，p＝0.6）。しかしながら，有害事象の評価すべき項目は非常に多岐にわたるため，有害事象をメタアナリシスするとき，どの項目を対象とするか，どの項目からどの項目までをまとめて解析するかなど，解析手法によって，異なる結果が出る可能性がある。
QOLに関しての13試験における定性的システマティック・レビューでは，いずれの試験の介入（薬剤）やアウトカム測定法（QOLの評価方法）が異なるものの，2試験1）2）で併用療法において統計学的有意に良好なQOLが報告され，2試験3）4）で単剤療法において統計学的有意に良好なQOLが報告されていた。しかしながら，QOLに関しては，報告されているデータが極めて限られるため，現時点では正しい評価はできないと考えられた。また，コストに関する報告は認められなかったが，併用による薬剤費や支持薬の増加と治療効果から得られる症状改善に伴う経費減少との差を考慮する必要があると考えられる。
本CQで検討されたRCTの多くは時代的にHER2陰性と陽性が考慮されたものではなく，現在のサブタイプ分類に基づいた治療指針，さらには分子標的薬を含めた多くの薬剤が登場している現在の状況にそのまま外挿できる結果ではない。また，毒性においても薬剤ごとでその毒性が異なるためすべてを実際の臨床状況に外挿できるものではないと判断される。以上より，「外的妥当性」（一般への適用の可能性）が低いと判断して，エビデンスの強さは「弱」とした。
益と害のバランスの判断には個々の臨床的な状況を考慮する必要があること，毒性についても併用療法で薬剤ごとの毒性が増すことは明らかであるため，益と害のバランスは個々の症例により異なるため，判断が困難と考えられた。また，患者の希望にもばらつきが大きいと考えられた。
推奨決定会議の投票では，「HER2陰性転移・再発乳癌に対する化学療法として併用療法」を「行うことを弱く推奨する」は，18％（2／11）で，「行わないことを弱く推奨する」が，82％（9／11）であった。
以上より，エビデンスの程度，益と害のバランス，患者の希望などを勘案し，推奨は「HER2陰性転移・再発乳癌に対する多剤併用化学療法は，行わないことを弱く推奨する」とした。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Neoplasm Metastasis”，“Neoplasm Recurrence, Local”，“Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols”，“combination”，“single”，“monotherapy”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし，1,365件がヒットした。さらにハンドサーチでも関連論文を検索した。その結果，一次スクリーニングとして310編の論文が抽出され，二次スクリーニングで内容が適切でないと判断した論文を除外し，最終的に総説1編5）（43試験を含む），前向き比較第Ⅱ相試験3編6）～8），前向き比較第Ⅲ相試験4編1）9）～11）の計8編とQOL解析論文1編12）を加えた計9編により，定性的・定量的システマティック・レビューを行った。
エビデンス総体・システマティックレビュー・メタアナリシス
参考文献
1）Albain KS, Nag SM, Calderillo―Ruiz G, Jordaan JP, Llombart AC, Pluzanska A, et al. Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol. 2008；26（24）：3950―7. ［PMID：18711184］
2）Thomas ES. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cance progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol. 2008；26（13）：2223. ［PMID：18445853］
3）Heidemann E, Stoeger H, Souchon R, Hirschmann WD, Bodenstein H, Oberhoff C, et al. Is first―line single―agent mitoxantrone in the treatment of high―risk metastatic breast cancer patients as effective as combination chemotherapy? No difference in survival but higher quality of life were found in a multicenter randomized trial. Ann Oncol. 2002；13（11）：1717―29. ［PMID：12419743］
4）Joensuu H, Holli K, Heikkinen M, Suonio E, Aro AR, Hietanen P, et al. Combination chemotherapy versus single―agent therapy as first― and second―line treatment in metastatic breast cancer：a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 1998；16（12）：3720―30. ［PMID：9850014］
5）Carrick S, Parker S, Thornton CE, Ghersi D, Simes J, Wilcken N. Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2009；（2）：CD003372. ［PMID：19370586］
6）Harvey VJ, Sharples KJ, Isaacs RJ, Jameson MB, Jeffery GM, McLaren BR, et al. A randomized phaseⅡ study comparing capecitabine alone with capecitabine and oral cyclophosphamide in patients with advanced breast cancer―cycloxⅡ. Ann Oncol. 2013；24（7）：1828―34. ［PMID：23463624］
7）Hatschek T, Carlsson L, Einbeigi Z, Lidbrink E, Linderholm B, Lindh B, et al. Individually tailored treatment with epirubicin and paclitaxel with or without capecitabine as first―line chemotherapy in metastatic breast cancer：a randomized multicenter trial. Breast Cancer Res Treat. 2012；131（3）：939―47. ［PMID：22094937］
8）Papadimitriou CA, Kalofonos H, Zagouri F, Papakostas P, Bozas G, Makatsoris T, et al. Weekly docetaxel with or without gemcitabine as second―line chemotherapy in paclitaxel―pretreated patients with metastatic breast cancer：a randomized phaseⅡ study conducted by the Hellenic Co―Operative Oncology Group. Oncology. 2009；77（3―4）：212―6. ［PMID：19729979］
9）Nielsen DL, Bjerre KD, Jakobsen EH, Cold S, Stenbygaard L, Sorensen PG, et al. Gemcitabine plus docetaxel versus docetaxel in patients with predominantly human epidermal growth factor receptor 2―negative locally advanced or metastatic breast cancer：a randomized, phase Ⅲ study by the Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2011；29（36）：4748―54. ［PMID：22084374］
10）Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, Xu B, Manikhas A, Medina C, et al. Randomized phase Ⅲ trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol. 2010；28（20）：3256―63. ［PMID：20530276］
11）Pallis AG, Boukovinas I, Ardavanis A, Varthalitis I, Malamos N, Georgoulias V, et al. A multicenter randomized phase Ⅲ trial of vinorelbine／gemcitabine doublet versus capecitabine monotherapy in anthracycline― and taxane―pretreated women with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2012；23（5）：1164―9. ［PMID：21937705］
12）Corey―Lisle PK, Peck R, Mukhopadhyay P, Orsini L, Safikhani S, Bell JA, et al. Q―TWiST analysis of ixabepilone in combination with capecitabine on quality of life in patients with metastatic breast cancer. Cancer. 2012；118（2）：461―8. ［PMID：21598243］
