推 奨
・乳癌死亡率低減効果が証明されていないので，高濃度乳房に対する対策型マンモグラフィ検診の補助的乳がん検診モダリティとしてHand-held（用手的）超音波検査を行わないことを弱く推奨する。
〔推奨の強さ：3，エビデンスの強さ：中，合意率：100％（12／12）〕
背景・目的
乳がん検診においてマンモグラフィは死亡率低減効果のエビデンスが科学的に証明された唯一の検診法であるが，高濃度乳房では感度が低下することが知られており，対応が模索されている。超音波検査は高濃度乳房であっても腫瘤の検出感度が低下しないため，マンモグラフィの弱点を補完するモダリティとして期待される。今回，Hand-held超音波検査は高濃度乳房に対する対策型乳がん検診の補助的乳がん検診モダリティとして推奨されるかをCQとして取り上げレビューを行った。
解 説
今回のレビューでは，乳癌死亡率減少，感度，要精検率，費用をアウトカムとして設定し，ハイリスクを除いた乳がん検診受診者で，高濃度乳房を有する女性に対するマンモグラフィ単独とHand―held超音波検査の併用を比較している研究に関して文献検索を行った。
今回のレビューにおいて，マンモグラフィ検診に補助的な超音波検査を加えた際の乳癌死亡率低減効果に関するデータは存在せず，死亡率低減効果は検証できなかった。
感度に関してはランダム化比較試験（RCT）1件，コホート研究1件の合計2件が報告されている。RCTの1件はOhuchiら1）によるいわゆるJ―STARTの報告で，一般リスクの40歳代日本人女性にマンモグラフィ検診を行った群（コントロール群）と，マンモグラフィに超音波検査を併用する群（介入群）との比較試験の結果である。通常の検診を行ったコントロール群では感度77.0％（95％CI 70.3-83.7）に対し介入群では感度91.1％（95％CI 87.2-95.0）で有意差をもって介入群の感度が高いと報告されている。Corsettiら2）は8,865人に対する19,728件の検診において，BIRADS D3-D4に該当する高濃度乳房の受診者にのみマンモグラフィに加えて超音波検査を実施した結果を報告している。高濃度乳房と判定された受診者は3,356人でありマンモグラフィによる発見癌数は20件（0.28％），追加的超音波検査で発見された乳癌数は32件（0.44％），検診後1年以内に発見された中間期癌は8件であり，そこから算出される検診の感度は86.7％であった。この報告から算出される高濃度乳房におけるマンモグラフィ単独の感度は33.3％（20／60件）であり，超音波検査の追加に伴う感度上昇が顕著である。
要生検率の上昇に関しては，RCTはJ―STARTの1件，その他にマンモグラフィで異常所見のない高濃度乳房症例に超音波検査を施行したコホート研究が3件報告されている。Ohuchi1）らの報告ではコントロール群における要精検率は8.8％，介入群における要精検率は12.6％であり，超音波検査の追加によって要精検率は3.8％上昇したと報告されている。コホート研究の3件では3）～5），超音波の追加により4.9～7.5％が新たに要精査となったと報告されている。これらのマンモグラフィ所見陰性かつ高濃度乳房症例での超音波追加による癌発見率は0.32～0.44％，陽性適中度（positive predictive value：PPV）は5.5～8.2％であった。
超音波検査を追加した費用に関しては，保険制度などの社会状況により大きく変わるので一律の評価は困難である。Corsettiら5）の報告では超音波による乳癌の発見には一件あたり15,234ユーロが費やされたとしている。Spragueら6）の報告では乳癌罹患のシミュレーションから1QARYを得るための費用は325,000ドルと推定され，費用に対する利益は比較的小さいと報告されている。
以上より，マンモグラフィ検診にHand-held超音波検査を追加することは，感度の上昇と，癌発見率の上昇に寄与することは一貫している。特に最もエビデンスの高いRCTでの検討において，超音波発見癌は小さな浸潤癌が多く含まれることが明らかとなっており，将来の予後の改善が期待される。その一方で検診の不利益と捉えられる要精検率の上昇も一貫性をもって報告されている。この際のPPVは画像検診で一般的に許容できる範囲と考えられ，超音波の追加を否定するものではない。
しかしながら，がん検診の有効性を議論するうえで最も重要な指標である死亡率減少に関しては現時点で公表されているデータは存在せず，超音波検査の追加がこの点において有用であるか確定するには至らなかった。したがってHand-held超音波検査を高濃度乳房に対する乳がんマンモグラフィ検診の補助的乳がん検診モダリティとして行わないことを弱く推奨する。
ただし，超音波検査の追加が乳癌の早期発見に寄与することはほぼ確実であり，個人の価値観において，例えば任意型の乳がん検診などにおいては，検査を追加することで得られる利益と不利益のバランスを十分に説明し，受診者の理解と同意を得られる場合には，正しい精度管理のもとに超音波検査を行うことは許容される。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで“Breast Density”，“Ultrasonography，Mammary”，“hand-held”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし，125件がヒットした。一次スクリーニングで35件の論文が候補となったが，そのうち15件をFull―text検索，結果として6件をレビューの対象として採用した。
エビデンス総体・システマティックレビュー資料
参考文献
1）Ohuchi N, Suzuki A, Sobue T, Kawai M, Yamamoto S, Zheng YF, et al；J―START investigator groups. Sensitivity and specificity of mammography and adjunctive ultrasonography to screen for breast cancer in the Japan Strategic Anti―cancer Randomized Trial（J―START）：a randomised controlled trial. Lancet. 2016；387（10016）：341―8. ［PMID：26547101］
2）Corsetti V, Houssami N, Ghirardi M, Ferrari A, Speziani M, Bellarosa S, et al. Evidence of the effect of adjunct ultrasound screening in women with mammography―negative dense breasts：interval breast cancers at 1 year follow―up. Eur J Cancer. 2011；47（7）：1021―6. ［PMID：21211962］
3）Corsetti V, Ferrari A, Ghirardi M, Bergonzini R, Bellarosa S, Angelini O, et al. Role of ultrasonography in detecting mammographically occult breast carcinoma in women with dense breasts. Radiol Med. 2006；111（3）：440―8. ［PMID：16683089］
4）Hooley RJ, Greenberg KL, Stackhouse RM, Geisel JL, Butler RS, Philpotts LE. Screening US in patients with mammographically dense breasts：initial experience with Connecticut Public Act 09―41. Radiology. 2012；265（1）：59―69. ［PMID：22723501］
5）Corsetti V, Houssami N, Ferrari A, Ghirardi M, Bellarosa S, Angelini O, et al. Breast screening with ultrasound in women with mammography―negative dense breasts：evidence on incremental cancer detection and false positives, and associated cost. Eur J Cancer. 2008；44（4）：539―44. ［PMID：18267357］
6）Sprague BL, Stout NK, Schechter C, van Ravesteyn NT, Cevik M, Alagoz O, et al. Benefits, harms, and cost―effectiveness of supplemental ultrasonography screening for women with dense breasts. Ann Intern Med. 2015；162（3）：157―66. ［PMID：25486550］
