ステートメント
・マンモグラフィの高濃度乳房では，乳癌発症リスクが増加することは確実である。
〔エビデンスグレード：Convincing（確実）〕
背景
乳腺実質は間質と乳腺上皮から構成され，周囲の脂肪組織に比べX線の透過性が低く，マンモグラフィではこれらの組織構成がコントラストとして反映される。X線透過性の低い領域をdense areaと呼び，間接的に乳房全体に占める乳腺実質の割合を示している（mammograhic density；MD）。MDは年齢とともに低下し，body mass index（BMI）と反比例する。またMDは乳癌発症リスクと関連する女性ホルモン補充療法，出産数，授乳経験などのホルモン環境や，遺伝子多型の影響を受けるとの報告がある（二次資料①）。MDは客観的評価や数値化が可能であることから，乳癌発症リスクモデルの因子として，あるいは予防介入の有効性を評価する代替指標として使用できる可能性がある。疫学・予防BQ7にて述べたように，年齢やBMIはMDに強く影響すると同時に，乳癌発症リスクとも関連することから，MDと乳癌発症リスクとの関連性を検討する場合には，少なくとも年齢やBMIの影響を考慮する必要がある。
解説
1976年，Wolfeら1）により初めてMDと乳癌発症リスクとの関連性が報告されて以後，現在までに少なくとも60以上の症例対照研究，あるいはコホート研究が報告されている（二次資料①）。MDの評価にはWolfeの分類1），Breast Imaging Reporting and Data System（BI-RADS，二次資料②），Tabár分類（二次資料③）などのカテゴリー分類やパーセントMDが用いられており，近年ではコンピュータによる画像解析手法を用いた評価が検討されている2）。
2006年，McCormackらは42の研究報告のメタアナリシスの結果，MDが5％未満を基準とし，5～24％の一般女性の乳癌の相対リスクは1.79（95％CI 1.48-2.16），25～49％で2.11（95％CI 1.7-2.63），50～74％で2.92（95％CI 2.49-3.42），75％以上で4.64（95％CI 3.64-5.91）と報告しており，その関係性は強固であると結論付けている3）。2007年以後には横断研究が1件，症例対照研究が7件，コホート内症例対照研究が5件，コホート研究が5件報告されており，いずれの研究においてもMDは乳癌発症リスクと関連すると結論付けている（二次資料①）。
2014年にPetterssonら4）は乳房構成と乳癌発症リスクにおいて，absolute dense areaとabsolute nondense areaおよびpercentage dense areaのいずれの指標が強くリスクを反映するかについて，13件の症例対象研究のメタアナリシスを行っている。閉経前（症例群1,776例，対照群2,834例）のオッズ比はabsolute dense areaで1.37（95％CI 1.29-1.47），absolute nondense areaで0.78（95％CI 0.71-0.86），percentage dense areaで1.52（95％CI 1.39-1.66）であった。閉経後（症例群6,643例，対照群11,187例）のオッズ比はabsolute dense areaで1.38（95％CI 1.31-1.44），absolute nondense areaで0.79（95％CI 0.73-0.85），percentage dense areaで1.53（95％CI 1.44-1.64）であった。閉経前後にかかわらずMD度はリスクとなり，かつpercentage dense areaがよりリスクを反映した。
日本人を対象とした研究は，3件の症例対照研究が報告されており，いずれも高濃度乳房は有意な乳癌発症リスク因子であったと結論付けている5）～7）。また，日本人を含む多人種のコホート内症例対照研究でも同様の結論が得られている8）。以上より，マンモグラフィ高濃度乳房では乳癌発症リスクが増加することは確実である。
MDと乳癌のサブタイプ別のリスクを評価した研究報告のメタアナリシスによると，MDが最も低いカテゴリー分類された女性を基準とし，最も高いカテゴリーの相対リスクはエストロゲン受容体陽性乳癌で3.1（95％CI 2.2—4.2），エストロゲン受容体陰性乳癌で3.2（95％CI 1.7—5.9）であった9）。各々の相対リスクは1.13（95％CI 0.89-1.42）であり，高いMDはエストロゲン受容体の発現にかかわらずリスク増加と有意に関連し，その相対リスクに相違なかった2）。またMDとHER2の発現にも有意な関連性は認められず9），現在のところMDは乳癌のサブタイプに関係なく，乳癌全般の発症リスクに関連すると考えられている。
ハイリスク群に対するタモキシフェンとプラセボを比較したランダム化比較試験（International Breast Cancer Intervention Study）における，MDに関する症例対照研究では，12～18カ月後にMDが10％以上低下した女性の割合は，タモキシフェン群で48％，プラセボ群で26％とタモキシフェンによるMD低下効果が明らかにされている10）。さらに，タモキシフェン群で12～18カ月後にMDが10％以上低下した女性では，プラセボ群に比べ63％のリスク低減効果が認められたが，MDが低下しなかった女性では有意なリスク低減効果が認められていない。
また，アルコール摂取とMDとの関連についてのメタアナリシスが報告されており，定性的に評価したPercent breast densityとアルコール摂取量において3件の報告があり，オッズ比1.81（95％CI 1.07-3.04）と摂取量が多いほどMDが高くなる可能性を示唆していた11）。
MDは乳癌のリスク評価因子として，あるいは予防介入の有効性を評価する代替指標として期待されるが，臨床応用にはMD測定の標準化が課題である。
検索キーワード
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Breast Density”，“Risk”のキーワードと同義語で検索した。検索期間は2014年～2016年11月とし，228件がヒットした。該当する228件から2件を選択し，2015年度の引用文献と合わせて計11件を本解説に引用した。
参考にした二次資料
① Huo CW, Chew GL, Britt KL, Ingman WV, Henderson MA, Hopper JL, et al. Mammographic density—a review on the current understanding of its association with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014；144（3）：479—502. ［PMID：24615497］
② Breast imaging reporting and data system（BI—RADS）atlas. 5th ed. Reston, VA, American College Of Radiology, 2013. https://www.acr.org/Clinical-Resources/Reporting-and-Data-Systems/Bi-Rads
③ He W, Denton ERE, Stafford K, Zwiggelaar R. Mammographic image segmentation and risk classification based on mammographic parenchymal patterns and geometric moments. Biomed Signal Process Control. 2011；6（3）：321—9.
参考文献
1）Wolfe JN, Saftlas AF, Salane M. Mammographic parenchymal patterns and quantitative evaluation of mammographic densities：a case—control study. AJR Am J Roentgenol. 1987；148（6）：1087—92. ［PMID：3495132］
2）Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med. 2007；356（3）：227—36. ［PMID：17229950］
3）McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk：a meta—analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006；15（6）：1159—69. ［PMID：16775176］
4）Pettersson A, Graff RE, Ursin G, Santos Silva ID, McCormack V, Baglietto L, et al. Mammographic density phenotypes and risk of breast cancer：a meta—analysis. J Natl Cancer Inst. 2014；106（5）. pii：dju078. ［PMID：24816206］
5）Nagao Y, Kawaguchi Y, Sugiyama Y, Saji S, Kashiki Y. Relationship between mammographic density and the risk of breast cancer in Japanese women：a case—control study. Breast Cancer. 2003；10（3）：228—33. ［PMID：12955035］
6）Nagata C, Matsubara T, Fujita H, Nagao Y, Shibuya C, Kashiki Y, et al. Mammographic density and the risk of breast cancer in Japanese women. Br J Cancer. 2005；92（12）：2102—6. ［PMID：15956963］
7）Kotsuma Y, Tamaki Y, Nishimura T, Tsubai M, Ueda S, Shimazu K, et al. Quantitative assessment of mammographic density and breast cancer risk for Japanese women. Breast. 2008；17（1）：27—35. ［PMID：17716895］
8）Maskarinec G, Pagano I, Lurie G, Wilkens LR, Kolonel LN. Mammographic density and breast cancer risk：the multiethnic cohort study. Am J Epidemiol. 2005；162（8）：743—52. ［PMID：16150892］
9）Antoni S, Sasco AJ, dos Santos Silva I, McCormack V. Is mammographic density differentially associated with breast cancer according to receptor status? A meta—analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013；137（2）：337—47. ［PMID：23239150］
10）Cuzick J, Warwick J, Pinney E, Duffy SW, Cawthorn S, Howell A, et al. Tamoxifen—induced reduction in mammographic density and breast cancer risk reduction：a nested case—control study. J Natl Cancer Inst. 2011；103（9）：744—52. ［PMID：21483019］
11）Ziembicki S, Zhu J, Tse E, Martin LJ, Minkin S, Boyd NF. The Association between Alcohol Consumption and Breast Density：A Systematic Review and Meta—analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017；26（2）：170—8. ［PMID：27672053］
