ステートメント
・増殖性病変が乳癌発症リスクを増加させることは確実である。特に異型乳管過形成（atypical ductal hyperplasia）をはじめとする異型を伴う上皮内病変では乳癌発症リスクが高い。
〔エビデンスグレード：Convincing（確実）〕
背 景
生検にて病理学的に良性乳腺疾患と診断された場合，その組織像によってその後の乳癌発症リスクを推定できれば，フォローアップの方法あるいは行うべき予防的手段を個別化することが可能となる。この点を明らかにするために行われた研究が世界的にみても多数存在する。本項では良性疾患の既往と乳癌発症リスクについて概説する。
解 説
１）乳癌発症リスクからみた良性乳腺疾患の分類とそのリスク
1972年にBlackら1）が，乳腺が正常あるいは過形成の女性と比較して，異型乳管過形成（atypical ductal hyperplasia）を有する女性の乳癌の相対リスク（RR）は4.96であったと報告して以来，多くの研究が報告されている。その中でも，この領域の研究を最も詳細に行ったのはPageとDupontらで，彼らが作成した異型乳管過形成の組織学的診断基準は世界的に多く使用されている2）～7）。これらの研究では，囊胞，線維化，アポクリン化生，単純線維腺腫などを「非増殖性病変」，異型のない乳管過形成，florid hyperplasia，columnar cell hyperplasia，complex fibroadenoma，閉塞性腺症，放射状瘢痕，乳頭腫などを「異型を伴わない増殖性病変」，異型乳管過形成，異型小葉過形成を「異型を伴う増殖性病変」とし，「異型を伴わない増殖性病変」では軽度（RR 1.3-2.0），「異型を伴う増殖性病変」では中等度以上（RR 4.0-6.0）の乳癌発症リスクを有すると報告している。異型乳管過形成の乳癌発症リスクは，メタアナリシスでも確認されている〔異型乳管過形成でのオッズ比3.67（95％CI 3.16-4.26）〕8）。また，Hartmannら6）は乳癌家族歴との関連について検討し，乳癌家族歴は病理所見とは独立したリスク因子であり，家族歴のない非増殖性病変では乳癌発症リスクの増加は認められないとしている。
米国のCollege of American Pathologistsは上記の情勢に対応し，1986年と1998年に良性乳腺疾患とその後の乳癌発症リスクに関するコンセンサスステートメントを出している（二次資料①②）。1998年の報告では，組織像別に良性病変のリスク評価を行い，リスク増加なし，軽度のリスク増加（1.5～2.0倍），中等度のリスク増加（4.0～5.0倍），高度のリスク増加（8.0～10倍）に分類している。この中の中等度増加群には異型過形成が，高度増加群には非浸潤癌が含まれている。ただし，この内容にはエビデンスレベルの高くないデータに基づくものも含まれているため，今後内容が一部変更される可能性がある。
なお，全生検症例の約0.4％に認められる稀なatypical apocrine adenosisと全生検材料の6.4％に認められるpseudoangiomatous stromal hyperplasiaは乳癌発症リスクを増加させないと報告されている9）10）。
２）日本人における検討
海外，特に米国で報告された相対リスクが日本人に適応できるかどうかは明らかではない。日本人を対象とした同様の研究は2件あり，Nomuraら11）は異型乳管過形成の相対リスク（RR）を25.2（95％CI 3.7-173），Minamiら12）は増殖性乳腺疾患のRRを8.48（95％CI 2.99—24.10）と報告している。いずれも有意に乳癌発症リスクが高いとしているが，信頼区間がかなり広いため真の相対リスクがどの程度であるかは不明である。2008年版以降の検索では日本人を対象としたコホート研究の報告はなく，今後の検討が必要と考えられる。
検索キーワード
PubMedで“breast neoplasms/etiology”，“breast neoplasm/pathology”，“benign breast desease”，“breast”，“neoplasm invasiveness”，“precancerous conditions”，“hyperplasia”，“humans”のキーワードを用いて検索した。検索期間は2014年12月～2017年5月としたが，本BQの趣旨に合致する新たな文献はなく，2015年版（CQ19）と同様の12文献を採択した。
参考にした二次資料
① Is‘fibrocystic disease’of the breast precancerous? Arch Pathol Lab Med. 1986；110（3）：171—3. ［PMID：3606334］
② Fitzgibbons PL, Henson DE, Hutter RV. Benign breast changes and the risk for subsequent breast cancer：an update of the 1985 consensus statement. Cancer Committee of the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med. 1998；122（12）：1053—5. ［PMID：9870852］
参考文献
1）Black MM, Barclay TH, Cutler SJ, Hankey BF, Asire AJ. Association of atypical characteristics of benign breast lesions with subsequent risk of breast cancer. Cancer. 1972；29（2）：338—43. ［PMID：5013537］
2）Page DL, Schuyler PA, Dupont WD, Jensen RA, Plummer WD Jr, Simpson JF. Atypical lobular hyperplasia as a unilateral predictor of breast cancer risk：a retrospective cohort study. Lancet. 2003；361（9352）：125—9. ［PMID：12531579］
3）Page DL, Dupont WD, Jensen RA. Papillary apocrine change of the breast：associations with atypical hyperplasia and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996；5（1）：29—32. ［PMID：8770463］
4）Dupont WD, Page DL, Parl FF, Vnencak—Jones CL, Plummer WD Jr, Rados MS, et al. Long—term risk of breast cancer in women with fibroadenoma. N Engl J Med. 1994；331（1）：10—5. ［PMID：8202095］
5）Dupont WD, Page DL. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med. 1985；312（3）：146—51. ［PMID：3965932］
6）Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, Lingle WL, Degnim AC, Ghosh K, et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2005；353（3）：229—37. ［PMID：16034008］
7）Kabat GC, Jones JG, Olson N, Negassa A, Duggan C, Ginsberg M, et al. A multi—center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control. 2010；21（6）：821—8. ［PMID：20084540］
8）Ma L, Boyd NF. Atypical hyperplasia and breast cancer risk：a critique. Cancer Causes Control. 1992；3（6）：517—25. ［PMID：1420854］
9）Fuehrer N, Hartmann L, Degnim A, Allers T, Vierkant R, Frost M, et al. Atypical apocrine adenosis of the breast：long—term follow—up in 37 patients. Arch Pathol Lab Med. 2012；136（2）：179—82. ［PMID：22288965］
10）Degnim AC, Frost MH, Radisky DC, Anderson SS, Vierkant RA, Boughey JC, et al. Pseudoangiomatous stromal hyperplasia and breast cancer risk. Ann Surg Oncol. 2010；17（12）：3269—77. ［PMID：20567920］
11）Nomura Y, Tashiro H, Katsuda Y. Benign breast disease as a breast cancer risk in Japanese women. Jpn J Cancer Res. 1993；84（9）：938—44. ［PMID：8407559］
12）Minami Y, Ohuchi N, Taeda Y, Takano A, Fukao A, Satomi S, et al. Risk of breast cancer in Japanese women with benign breast disease. Jpn J Cancer Res. 1999；90（6）：600—6. ［PMID：10429650］
