CQ3a 乳癌未発症者における両側リスク低減乳房切除術（BRRM）の場合
推 奨
・乳癌未発症者におけるBRRMは，生存率の改善効果が有意に示されているわけではないが，その傾向は示されていること，乳癌発症リスクの低減効果は明らかであること，乳癌発症の不安軽減の報告もみられることから，本人の意思に基づき実施することを弱く推奨する。
〔推奨の強さ：2，エビデンスレベル：中，合意率：100％（12／12）〕
CQ3b乳癌既発症者における対側リスク低減乳房切除術（CRRM）の場合
推 奨
・乳癌既発症者におけるCRRMは，乳癌発症リスク低減効果のみならず，全生存率改善効果が認められていることから，本人の意思に基づき遺伝カウンセリング体制などの環境が整備されている条件下で実施を強く推奨する。
〔推奨の強さ：1，エビデンスレベル：中，合意率：75％（9／12）〕
背景・目的
BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ女性における70歳時の乳癌発症リスクは49～57％と高率である（二次資料①）。よって，BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異が明らかとなった女性に対して，有効な予防対策を講じることは重要な課題である。
また，リスク低減乳房切除術（risk reducing mastectomy；RRM）について，乳癌未発症者における両側リスク低減乳房切除術（bilateral risk―reducing mastectomy；BRRM）および一側乳房切除後の乳癌既発症者に対側の乳房を切除する対側リスク低減乳房切除術（contralateral risk―reducing mastectomy；CRRM）の2つに分けて検討した。
解 説
BRCA遺伝子変異保持者におけるリスク低減乳房切除術の益のアウトカムとして，乳癌発症リスク低減効果（重要度9点），全生存率改善効果（重要度8点），癌への不安軽減効果（重要度7点），害のアウトカムとして医療コスト（重要度7点）の4つを設定した。
BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ女性では，変異をもたない女性と比較して乳癌発症リスクが高いことが知られている。こうした乳癌リスクの高い女性を対象としたRRMのランダム化比較試験は，倫理的理由からも実施不可能であり報告はみられない。
１）乳癌発症リスク減少効果
（1）BRRM
7つの報告があり，いずれもBRRM群で乳癌発症リスクは減少していた。このうち，3つの研究で，BRRM群では遺残乳腺からの癌発症は0であり，ハザード比は解析されていなかった。ここではLiらのBRRM，CRRMの乳癌発症リスク，およびDe Feliceらによるリスク低減卵管卵巣摘出術（risk reducing salpingo―oophorectomy；RRSO）の影響を考慮したBRRMの乳癌発症リスクに関するメタアナリシスのデータを用いて検討した1）2）。
その結果，BRRMでは，RR 0.11（95％CI 0.04-0.32）と有意に減少していた（図1a）1）。また，BRRM群ではRRSOを受けていない群〔RR 0.06（95％CI 0.01-0.41）〕およびRRSOを受けた群〔RR 0.11（95％CI 0.01-0.86）〕とどちらも有意なリスク減少効果を示している（図2）2）。
（2）CRRM
5報採用し得る論文があり，うち4つを用いたメタアナリシスがLiにより行われている。その結果，CRRM群ではRR 0.07（95％CI 0.04-0.15）と有意に減少していた（図1b）1）。
以上より，BRRMおよびCRRMにより乳癌発症リスクが減少するのは確実である。
２）全生存率改善効果
（1）BRRM
2つの検討論文があり，メタアナリシスを行ったところ，ハザード比（HR）で全死亡率は減少傾向にあるものの有意な低下を示していない〔HR 0.23（95％CI 0.05-1.01）〕（図3a）。1つの論文ではRRSOの影響を排除できたが，もう1つの論文では両群間にRRSOを受けた患者の割合に有意差を認めている（54％ vs 38％，p＜0.001）3）4）。
（2）CRRM
4つの検討論文があり，メタアナリシスでは，ハザード比で有意な死亡率の低下を示した〔HR 0.51（95％CI 0.37-0.71）〕（図3b）。4つの論文のうち，1つはRRSOの影響を分けて検討している5）～8）。他の1つはRRSOの既往者の割合が80％ vs 66％で有意差なしではあるが，残りの2報はそれぞれ，71.8％ vs 48.0％（p＜0.001），80％ vs 69％（p＝0.002）と有意差をもってCRRM群の患者にRRSOを受けている人が多い。CRRMにおいて，RRSO実施群とRRSO未実施群を分けて検討している報告をみると，全死亡はそれぞれ7％，12％となっている5）。CRRMではメタアナリシスで有意に全死亡率の減少を示しているが，RRSOの影響を完全に排除できていない点が課題として残る。
３）不安軽減効果
関連する論文は9報あった。これらはBRRMを対象としている。これらによると，RRMによりHADSスコアで不安や乳癌発症の心配について，RRM 6カ月後，1年後と減少傾向にある9）10）。一方，長期的な観察を行った研究では，RRM 5年後の不安がRRM 1年後より上昇している論文がみられる11）。
また，RRMによりボディイメージの変化，sexual activityの低下などがRRM後のQOLに関する複数の論文においてRRMのマイナス要因として挙げられている。
４）医療経済
QOLを加味した医療経済の検討はすべてBRRMを前提として試算されている。Markovモデルをもとに，各国における乳癌診療に要するコスト，乳癌発症リスク，再発リスク，QOLなどを仮定して，試算を行っている。評価指標は主に増分費用効果比〔ICER：1QALY（質調整生存率）改善するために必要となる追加費用〕および費用効果・費用便益比（健康な1年を得る費用，year of life saved；YLS）である。わが国の報告は確認できなかった。海外より6つの報告があり，いずれもサーベイランス群と比較して，RRSO単独あるいはRRSO＋RRMの優位性を示している12）13）。また，卵巣癌診断後5年以内にRRMを行うことは費用対効果がよくないことが示されている14）。
以上よりBRCA遺伝子変異保持者において，RRMによる利益と損失について適切な認識をもって対策の選択肢としてRRMを選択するのであれば，実施を考慮してよいと考えられる。ただし，生命予後の改善に関するデータでは，CRRMは複数の臨床研究があり，ハザード比も有意な低下を認めているが，BRRMは2報しかなく，死亡率の低下傾向を認めるが，統計学的な有意差は微妙であり，ややエビデンスがまだ不十分の印象である。
またRRMは医療者が実施を推奨するものではなく，対象者が自らの意思で実施を選択するのが原則である。
RRMは現在，保険適用になっておらず自費診療として実施する（2017年12月現在）。また，RRM実施の際には，各医療機関の倫理審査委員会など公的な審査機関で実施についての承認を得てから実施する必要がある。
検索キーワード
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Ovarian Neoplasms”，“Genes，BRCA1”，“Genes，BRCA2”，“Mastectomy”，“Risk”，“prophylactic”のキーワードと同義語で検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし，471件がヒットした。このうち論文タイトルおよび抄録を用いて267件（PubMed：254，Cochrane：9，医中誌：4），またハンドサーチで22件（2017年8月まで）をまずリストアップした。次に一次スクリーニングで89の論文に絞り込んだ。さらにそれぞれのアウトカムの検討を行う際に，二次スクリーニングを行い，最終的に14文献を用いてシステマティック・レビューを行った。
参考にした二次資料
① Chen S, Parmigiani G. Meta―analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007；25（11）；1329―33. ［PMID：17416853］
② Lostumbo L, Carbine NE, Wallace J. Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010；（11）：CD002748. ［PMID：21069671］
③ National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic／Familial High―Risk Assessment：Breast and Ovarian. ver1. 2018.
参考文献
1）Li X, You R, Wang X, Liu C, Xu Z, Zhou J, et al. Effectiveness of prophylactic surgeries in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers：meta―analysis and systematic review. Clin Cancer Res. 2016；22（15）：3971―81. ［PMID：26979395］
2）De Felice F, Marchetti C, Musella A, Palaia I, Perniola G, Musio D, et al. Bilateral risk―reduction mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：a meta―analysis. Ann Surg Oncol. 2015；22（9）：2876―80. ［PMID：25808098］
3）Ingham SL, Sperrin M, Baildam A, Ross GL, Clayton R, Lalloo F, et al. Risk―reducing surgery increases survival in BRCA1／2 mutation carriers unaffected at time of family referral. Breast Cancer Res Treat. 2013；142（3）：611―8. ［PMID：24249359］
4）Heemskerk―Gerritsen BA, Menke―Pluijmers MB, Jager A, Tilanus―Linthorst MM, Koppert LB, Obdeijn IM, et al. Substantial breast cancer risk reduction and potential survival benefit after bilateral mastectomy when compared with surveillance in healthy BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：a prospective analysis. Ann Oncol. 2013；24（8）：2029―35. ［PMID：23576707］
5）Evans DG, Ingham SL, Baildam A, Ross GL, Lalloo F, Buchan I, et al. Contralateral mastectomy improves survival in women with BRCA1／2―associated breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2013；140（1）：135―42. ［PMID：23784379］
6） van Sprundel TC, Schmidt MK, Rookus MA, Brohet R, van Asperen CJ, Rutgers EJ, et al. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2005；93（3）：287―92. ［PMID：16052221］
7）Metcalfe K, Gershman S, Ghadirian P, Lynch HT, Snyder C, Tung N, et al. Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations：retrospective analysis. BMJ. 2014；348：g226. ［PMID：24519767］
8）Heemskerk―Gerritsen BA, Rookus MA, Aalfs CM, Ausems MG, Collee JM, Jansen L, et al；HEBON, Hooning MJ, Seynaeve C. Improved overall survival after contralateral risk―reducing mastectomy in BRCA1／2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer：a prospective analysis. Int J Cancer. 2015；136（3）：668―77. ［PMID：24947112］
9）Brandberg Y, Sandelin K, Erikson S, Jurell G, Liljegren A, Lindblom A, et al. Psychological reactions, quality of life, and body image after bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk for breast cancer：a prospective 1―year follow―up study. J Clin Oncol. 2008；26（24）：3943―9. ［PMID：18711183］
10）Gopie JP, Mureau MA, Seynaeve C, Ter Kuile MM, Menke―Pluymers MB, Timman R, et al. Body image issues after bilateral prophylactic mastectomy with breast reconstruction in healthy women at risk for hereditary breast cancer. Fam Cancer. 2013；12（3）：479―87. ［PMID：23224779］
11）van Oostrom I, Meijers―Heijboer H, Lodder LN, Duivenvoorden HJ, van Gool AR, Seynaeve C, et al. Long―term psychological impact of carrying a BRCA1／2 mutation and prophylactic surgery：a 5―year follow―up study. J Clin Oncol. 2003；21（20）：3867―74. ［PMID：14551306］
12）Norum J, Hagen AI, Maehle L, Apold J, Burn J, Moller P. Prophylactic bilateral salpingo―oophorectomy（PBSO）with or without prophylactic bilateral mastectomy（PBM）or no intervention in BRCA1 mutation carriers：a cost―effectiveness analysis. Eur J Cancer. 2008；44（7）：963―71. ［PMID：18362067］
13）Müller D, Danner M, Rhiem K, Stollenwerk B, Engel C, Rasche L, et al. Cost―effectiveness of different strategies to prevent breast and ovarian cancer in German women with a BRCA 1 or 2 mutation. Eur J Health Econ. 2017. ［PMID：28382503］
14）Gamble C, Havrilesky LJ, Myers ER, Chino JP, Hollenbeck S, Plichta JK, et al. Cost Effectiveness of Risk―Reducing Mastectomy versus Surveillance in BRCA Mutation Carriers with a History of Ovarian Cancer. Ann Surg Oncol. 2017；24（11）：3116―23. ［PMID：28699130］
