ステートメント
・一貫した研究結果が得られておらず，またCYP2D6の遺伝子多型には人種差もあること，アジア人を対象とした報告が少ないことなどから，タモキシフェンの治療効果を予測する十分な根拠はない。
背 景
タモキシフェンは主にCYP2D6により4-OH-タモキシフェンとエンドキシフェンに代謝される。4-OH-タモキシフェンとエンドキシフェンの抗エストロゲン活性はタモキシフェンの30～100倍であり，さらにエンドキシフェンの血中濃度は4-OH-タモキシフェンよりもはるかに高いことから，エンドキシフェンが主な抗エストロゲン作用を担っていると考えられている。代謝を司るCYP2D6の遺伝子多型が血中エンドキシフェン濃度，タモキシフェンの治療効果と関連するとの報告があり，CYP2D6の遺伝子多型をタモキシフェンの治療効果予測検査として調べることが勧められるか検討する。
解 説
１）CYP2D6の遺伝子多型と予後についての海外の報告
NCCTGが行った術後内分泌療法の臨床試験において術後タモキシフェン単独群に割り付けられた223症例のCYP2D6（＊4と＊6），CYP3A5（＊3）の遺伝子型を調べた結果，CYP2D6＊4ホモ接合体は，＊4／wtおよびwt／wt遺伝子型と比べ有意に予後不良であった1）。また，CYP2D6（＊4）遺伝子多型とCYP2D6阻害作用のある薬剤の内服状況によりタモキシフェン代謝を3群に分け予後との関連をみたところ，代謝の低い群は有意に予後が不良であった2）。
術後タモキシフェン療法を受けた1,361症例をCYP2D6の遺伝子多型に応じて3群に分け，予後との関連をみた研究では，9年での再発率は代謝の高い群14.9％，中間群20.9％，代謝の低い群29.0％であり，全死亡率はそれぞれ16.7％，18.0％，22.8％であった3）。
２）アジア人でのCYP2D6の遺伝子多型と臨床効果
アジア人ではCYP2D6＊4のアレルは稀で＊10が多いとされ，＊10も野生型に比べ酵素活性が低いことが知られている4）～6）。タモキシフェン内服中の37人で血清タモキシフェン，4-OH-タモキシフェンの濃度をみたところ，CYP2D6＊10／＊10遺伝子多型をもった女性はCYP2D6＊10／wt，CYP2D6 wt／wtの女性と比べ血清エンドキシフェンおよび4―OH―タモキシフェンは有意に低かった7）。また，タモキシフェン治療を受けた乳癌症例の検討では，CYP2D6＊10／＊10遺伝子多型をもった症例は有意に予後が不良であった5）7）。しかし，アジア人においてCYP2D6の遺伝子多型は予後と関係ないとの報告もある6）8）。
さらに，転移乳癌患者おける少数例の検討では，CYP2D6 wt／＊10，wt／wtの場合には全員にタモキシフェンのクリニカル・ベネフィットが得られたが，CYP2D6＊10／＊10では効果が低下したとの報告4）もある。
３）CYP2D6の遺伝子多型と大規模臨床試験の後ろ向き研究
欧米における比較的大規模な研究成果として，タモキシフェン投与群のCYP2D6の遺伝子多型とその予後との関連を後ろ向きに検討した結果が出された。2013年にはTEAM試験の登録症例のうちオランダの症例での検討結果9）が，2012年にはATAC試験の登録症例のうち英国の症例での検討結果10）ならびにBIG 1―98試験での検討結果11）が報告され，いずれもCYP2D6の遺伝子多型と予後との間に有意な相関を認めないという結果であった。一方で，これらの研究の解析サンプルおよび遺伝子型測定方法の不適切性，治療内容の不均一性を指摘する論文もある12）13）。
国際タモキシフェンファーマコゲノミクスコンソーシアム（12研究，4,973例）の大規模なメタアナリシスから，閉経状況・ER発現状況・内服量・内服期間を規定（n＝1,996）するとCYP2D6遺伝子型と予後に有意な関連を認めたものの，解析した全症例（n＝4,973）ではCYP2D6と予後には相関は認めなかった14）。また，このメタアナリシスに対してその解析方法を否定する意見もあり15），CYP2D6と予後との相関においてはいまだ一定の見解は得られていない。
以上より，CYP2D6の遺伝子多型がタモキシフェンの効果に与える影響については一貫したエビデンスに乏しいことに加えて，人種差も大きく，日本人の乳癌症例において治療効果予測を目的に勧めるだけの十分な根拠はない。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで“Cytochrome P―450 CYP2D6”，“Polymorphism, Genetic”，“tamoxifen”，“Breast Neoplasms”，“genotype”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし，22件がヒットした。
参考文献
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3）Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S, et al Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009；302（13）：1429―36. ［PMID：19809024］
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