ステートメント
・標準的内分泌療法に無効となった閉経後転移・再発乳癌患者に対するエストロゲン療法の有用性・安全性は確立していない。
背 景
近年，いくつかの小規模な前向き臨床試験にて内分泌療法感受性閉経乳癌のアロマターゼ阻害薬（AI）耐性症例を対象にエストラジオール（E2）投与の臨床的治療効果が報告されている。
解 説
乳癌治療におけるエストロゲン療法の有効性は，1940年代にHaddowら1）によって最初に報告されている。Haddowらの検討では，合成エストロゲンであるジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol；DES）で治療された進行乳癌の14症例中5例で効果を認めたが，数例で腫瘍の増殖を促進したと報告をし，エストロゲン療法は乳癌の進行を誘発する可能性がある一方で治療薬ともなり得ることを論じた。さらに1971年にColeらは閉経後の進行乳癌女性にタモキシフェンとDESが同等の治療効果をもたらすことを報告し2），1981年にはBeexらは閉経後進行乳癌63例のランダム化試験でエチニルエストラジオール（EE2）とタモキシフェン（TAM）の効果は同等であることを報告した（奏効率31％ vs 33％）3）。また，Ingleらのランダム化第Ⅲ相試験（n＝143）でもDESとTAMの腫瘍縮小効果は同等であると報告されている（41％ vs 33％：p＝0.37）4）。また，この試験の追跡結果報告ではDES群の生存期間中央値が3年でTAM群の2.4年よりも有意に延長していた5）。
以上の結果から，1980年代に登場したTAMにはDES以上の有効性はないものの，毒性が低いことから乳癌薬物療法の第一選択薬としてDESに置き換わった。
2001年にLønningらは濃厚な前治療歴がありAI耐性となった転移乳癌患者32症例に対し，高用量DESによる31％の奏効率を報告したが，6例（19％）で有害事象により治療継続困難であった6）。Mahtaniらは高用量エストロゲン治療を受けた患者の治療効果を後ろ向きに解析し，25％の奏効率を報告した7）。さらにEllisらはAIにより24週間以上の無増悪生存期間を得た後に治療抵抗性となった66例を対象とした，高用量と低用量のエストラジオール（E2）を比較するランダム化第Ⅱ相試験の結果を報告した8）。低用量のE2は高用量と比較して同等の効果がみられ，毒性は少なかった。
わが国では1970年代にエチニルエストラジオール（EE2）が転移乳癌の治療薬として承認されているものの明確な効果は不明であった。2013年に岩瀬らは化学療法を含めた濃厚な前治療歴がありAI抵抗性となった閉経後乳癌患者に対する低用量EE2の効果を検証する第Ⅱ相試験（EFSET試験）の中間解析を報告した9）。対象患者18例で50％の奏効率が得られた一方で，3例では毒性によりEE2治療開始後数日で治療中止となったが，Grade3以上の有害事象はなく，Grade 2の悪心・嘔吐，腟分泌・出血がみられた。
以上より，低用量エストロゲン療法は転移・再発乳癌の内分泌療法が無効となった閉経後乳癌患者における最終内分泌療法としての有効性が示され，エストロゲン療法に耐性となって治療終了後に再度効果を示す（withdrawal response）可能性がある10）など，late―lineの内分泌治療としての有用性が期待される。しかしながら，消化器症状や血栓症などのリスクがあること，至適用量が不明であるなどから，今後効果や安全性に関する統合した解析報告が待たれる。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Neoplasm Metastasis”，“Neoplasm Recurrence, Local”，“Antineoplastic Agents, Hormonal”，“Aromatase Inhibitors”，“Estrogen Antagonists”，“Gonadotropin―Releasing Hormone”，“Tamoxifen”，“Ethinyl Estradiol”，“Estriol”，“Medroxyprogesterone”，“Receptors, Estrogen”，“positive”のキーワードで検索した。検索期間は2016年11月までとし，432件がヒットした。
参考文献
1）Haddow A, Watkinson JM, Paterson E, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J. 1944；2（4368）：393―8. ［PMID：20785660］
2）Cole MP, Jones CT, Todd ID. A new anti―oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474. Br J Cancer. 1971；25（2）：270―5. ［PMID：5115829］
3）Beex L, Pieters G, Smals A, Koenders A, Benraad T, Kloppenborg P. Tamoxifen versus ethinyl estradiol in the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer. Cancer Treat Rep. 1981；65（3―4）：179―85. ［PMID：7237448］
4）Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ, Edmonson JH, Bisel HF, Kvols LK, et al. Randomized clinical trial of diethylstilbestrol versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. N Engl J Med. 1981；304（1）：16―21. ［PMID：7001242］
5）Peethambaram PP, Ingle JN, Suman VJ, Hartmann LC, Loprinzi CL. Randomized trial of diethylstilbestrol vs. tamoxifen in postmenopausal women with metastatic breast cancer. An updated analysis. Breast Cancer Res Treat. 1999；54（2）：117―22. ［PMID：10424402］
6）Lønning PE, Taylor PD, Anker G, Iddon J, Wie L, Jorgensen LM, et al. High―dose estrogen treatment in postmenopausal breast cancer patients heavily exposed to endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat. 2001；67（2）：111―6. ［PMID：11519859］
7）Mahtani RL, Stein A, Vogel CL. High―dose estrogen as salvage hormonal therapy for highly refractory metastatic breast cancer：a retrospective chart review. Clin Ther. 2009；31 Pt 2：2371―8. ［PMID：20110046］
8）Ellis MJ, Gao F, Dehdashti F, Jeffe DB, Marcom PK, Carey LA, et al. Lower―dose vs high―dose oral estradiol therapy of hormone receptor―positive, aromatase inhibitor―resistant advanced breast cancer：a phase 2 randomized study. JAMA. 2009；302（7）：774―80. ［PMID：19690310］
9）Iwase H, Yamamoto Y, Yamamoto―Ibusuki M, Murakami KI, Okumura Y, Tomita S, et al. Ethinylestradiol is beneficial for postmenopausal patients with heavily pre―treated metastatic breast cancer after prior aromatase inhibitor treatment：a prospective study. Br J Cancer. 2013；109（6）：1537―42. ［PMID：24002591］
10）Nesto RW, Cady B, Oberfield RA, Pazianos AG, Salzman FA. Rebound response after estrogen therapy for metastatic breast cancer. Cancer. 1976；38（4）：1834―7. ［PMID：991097］
