ステートメント
・乳房温存手術の断端検索の方法や断端陽性の基準は標準化されていない。乳房温存手術の病理報告書には，断端検索方法，断端部での癌の状態などを記載すべきである。
・術中病理診断による断端検索では正診に至らない場合がある。
背 景
Stage Ⅰ，Ⅱの浸潤性乳癌や，非浸潤性乳管癌（ductal carcinoma in situ；DCIS）において，乳房温存療法は乳房全切除術と同等の生存率が得られる。しかし，局所再発は，予後不良因子の一つであり，できる限り局所再発を起こさないよう，適応や治療方法を十分吟味すべきである（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，外科BQ1，2，放射線BQ1，2参照）。乳房温存療法後，局所再発をきたしやすい条件の一つに，乳房温存手術の病理組織学的断端陽性がある1）～5）。断端の検索方法と診断基準について概説する。
解 説
１）切除検体のパラフィン包埋切片を用いた断端検索
乳房温存手術の病理組織学的な断端検索方法には，切除後すぐ検体を全割し，割面の肉眼観察で陽性が疑われた部分の凍結切片を作製して診断する方法6），切除検体をホルマリン固定後全割し，すべてのブロックのパラフィン切片を作製して診断する方法7），切除検体を調節可能な型枠を用いてホルマリン固定し，側方断端を切り出してパラフィン切片を作製し診断する方法8）などがある。診断基準もさまざまで，断端陽性の定義には，切除断端に癌巣が露出，切除断端から1 mm以内に癌巣あり，同じく2 mm以内，3 mm以内，5 mm以内，10 mm以内などがある3）5）6）。
（1）浸潤性乳癌
浸潤性乳癌に対する乳房温存療法は，欧米におけるランダム化比較試験の結果に基づき，照射併用乳房温存療法が勧められる（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，外科：1．乳癌初期治療における乳房手術 総説，BQ2，放射線BQ1参照）。しかし，ランダム化比較試験の結果が報告される以前の日本では，浸潤性乳癌に対して多くの放射線治療を行わない乳房温存手術が行われていた。Kasumiらの報告では，詳細な検索と厳しい基準で断端陰性と診断された浸潤性乳癌を対象に放射線治療を行わない乳房温存手術を行ったところ，欧米の照射併用乳房温存療法と同等の局所再発率であった7）。この結果を参考に，2005年，厚生労働科学研究費「標準的な乳房温存療法の実施要綱の研究」班では，ホルマリン固定後全割による断端検索方法と5 mm以内の陽性基準を推奨した。一方，浸潤性乳癌の照射併用乳房温存療法における断端診断基準を検討したHoussamiらのメタアナリシスでは，断端陰性は断端陽性に比較して有意に局所再発率が低かったが，断端と癌巣との距離をより広く切除することで再発リスクが軽減されるという証拠は得られなかった3）。さらに，画像診断と薬物療法の進歩により，乳房温存療法後の局所再発率が改善したことも考慮され，2014年，Society of Surgical Oncology（SSO）とAmerican Society for Radiation Oncology（ASTRO）は共同で，Stage Ⅰ，Ⅱの浸潤性乳癌に照射併用乳房温存療法を行う場合，再切除の適応となる断端陽性を切除断端に癌巣が露出することと定義するよう推奨した（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，外科：1．乳癌初期治療における乳房手術 総説，CQ2参照）9）。このことにより，乳房温存手術後の再切除率が減少し，温存乳房の整容性が改善することや医療費の抑制が期待されている。ただし，この断端陽性基準は，術前薬物療法施行例，加速乳房部分照射施行例，放射線治療を行わない乳房温存手術例には適応されない。
また，浸潤性乳癌の乳房温存療法で断端陽性となる癌巣は，乳管内癌巣，間質浸潤巣，脈管侵襲に分類することができる。癌巣の種類と局所再発率との関連が報告されていることから7）10），乳房温存療法で断端陽性の場合には，その癌巣の種類も考慮して，後治療を選択すべきである。
（2）DCIS
DCISの乳房温存療法についても，浸潤性乳癌と同様，照射併用乳房温存療法が勧められる（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，外科：1．乳癌初期治療における乳房手術 総説，BQ1，放射線BQ2参照）。一方で，放射線治療を行わない乳房温存手術の適応に関する研究が盛んに行われている11）12）。DCISにおいては，癌の広がり，断端から癌巣までの最短距離，核異型，面疱壊死の有無などを組み合わせた予後因子が乳房温存療法後の局所再発と有意に関連しており，後治療の選択に有用である4）13）14）。Silversteinらは，癌の広がり15 mm以下，断端から癌巣までの最短距離10 mm以上，非高異型度で面疱壊死なしの3つの項目のうち2つ以上を満たすDCISは，放射線治療を行わない乳房温存手術の適応になり得ると報告している（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，外科CQ2参照）4）。また，多遺伝子アッセイの一つであるOncotype DX（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，薬物FQ4，外科BQ1参照）から算出されるDCIS ScoreTMも乳房温存療法後の治療選択に有用との報告があるが，現時点では十分な検証がなされていない15）。一方，DCISの照射併用乳房温存療法における断端診断基準を検討したMarinovichらのメタアナリシスでは，断端陰性は断端陽性に比較して有意に局所再発率が低かったが，断端と癌巣との最短距離が2 mmを超えた場合，その距離を大きくしても，再発リスクの軽減はみられなかった16）。この結果に基づき，SSOとASTROとAmerican Society of Clinical Oncology（ASCO）は2016年に共同で，DCISに照射併用乳房温存療法を行う場合，再切除の適応となる断端陽性基準を2 mm未満とすることを推奨した（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，外科CQ2参照）17）。
以上より，現在のところ，乳房温存手術の病理組織学的な断端検索方法は標準化されていない。また，国内外で推奨されている乳房温存手術の断端陽性基準は，対象とする乳癌の進行度，術後放射線照射の有無，術前薬物療法の有無などによりさまざまである。したがって，乳房温存手術の病理報告書には，断端検索方法，断端から癌巣までの最短距離，断端陽性の方向と切片数，断端陽性となった癌巣の種類，癌の組織型と広がり，核異型度，面疱壊死の有無などを記載すべきである。
２）術中病理診断による断端検索
術中病理診断による断端検索として，凍結切片を用いた病理組織診断や捺印細胞診が行われている。術中病理診断の精度は，永久標本における断端診断との比較により評価される。凍結切片を用いた組織診断の精度は，正診率83.8～98.0％，感度73～96％，特異度84～100％，陽性適中度81.4～100％，陰性適中度81～100％であり，捺印細胞診の精度は，正診率86.8～97.3％，感度75～100％，特異度66.7～96.6％である18）～20）。また，術中に断端検索を行った症例群では，乳房温存手術後の再切除率と温存乳房内再発率が低く抑えられるとの報告がある21）22）。
しかし，凍結切片や捺印細胞診では診断が困難な場合がある。凍結切片による断端診断で正診に至らない原因としては，断端陽性部位の適切なサンプリングがなされなかったことが最も多い。続いて，病変部位はサンプリングされているものの，凍結操作によるアーチファクトによって，組織の構造異型や核異型の評価が困難になる場合がある23）。捺印細胞診は，乳腺切離面の乾燥や焼灼によるアーチファクトの影響を受けやすい。さらに，凍結切片や捺印細胞診では，良悪性の鑑別が困難な病変が存在する。乳管内乳頭腫や異型乳管過形成とDCIS，腺症や放射状硬化性病変（同義語：放射状瘢痕）と浸潤性乳管癌，炎症細胞浸潤と浸潤性小葉癌などである。これらの病変については，可能な限り術中の断定的な診断は避ける必要がある。
術中病理診断による断端検索は，検査として推奨されるに十分な高い精度を示すとする報告が多い。術中に断端陽性を確認した場合，追加切除によって一期的に手術を終えることができ，再切除を抑えられる利点がある。しかし，鑑別困難な病変を対象とした場合，サンプリングエラーやアーチファクトが生じた場合には，正診に至らない可能性があり，診断の際には細心の注意を払う必要がある。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Mastectomy，Segmental”，“Frozen Sections”，“Neoplasm Invasiveness”，“Neoplasm Recurrence，Local”，“Neoplasm，Residual”，“margin”，“ipsilateral breast tumor recurrence”のキーワードで検索した。検索期間は2014年1月～2016年11月とし，132件がヒットした。ハンドサーチでの検索も追加した。
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