FRQ7 造影マンモグラフィは乳癌術前の広がり診断に有用か？
背 景
手術可能原発性乳癌の広がり診断は，造影乳房MRIが推奨されている。造影マンモグラフィは，造影剤を静脈から投与の後，高エネルギーと低エネルギーの乳房撮影をほぼ同時に行い，ヨードのX線特性を利用して差分画像を作成するものである。背景乳腺信号を抑制することで，新生血管や間質への造影剤流入のみを描出することが可能となる。造影マンモグラフィは造影MRIに比べ撮影時間が短く，閉所恐怖症やMRI造影剤禁忌例での使用が可能である。また，造影マンモグラフィは造影MRIと比較しても同等の乳癌診断能・病変サイズ診断能を有していることが報告されている。造影マンモグラフィによる乳癌術前広がり診断における有用性，患者への利益と害に関して検討を行った。
解 説
今回のシステマティック・レビューを行ううえで，手術可能な原発性乳癌に対して，造影マンモグラフィを行った場合と，造影MRIを行った場合での広がり診断能，検査時間の短縮，費用，偽陽性，ヨード造影剤の副作用についてアウトカムの違いについて検討を行った。
1）乳癌術前広がり診断能について
乳癌術前広がり診断を目的に造影マンモグラフィと乳房造影MRIの診断能を比較した当該22文献のうち，主腫瘍の検出率ついて記載のあった15文献の結果は，造影マンモグラフィ89～100％，乳房造影MRI 93～100％であり，造影マンモグラフィは乳房造影MRIに匹敵する主腫瘍検出能を有していた1）～15）。
また，多発病変（乳管内進展や娘結節）および対側病変の検出を加えた，乳癌広がり診断としての診断能〔感度，特異度，陽性適中度（PPV），陰性適中度（NPV），正診率〕について記載のあった5文献の結果は，造影マンモグラフィ（56～100％，84～98％，52～93％，92～100％，88～94％），乳房造影MRI（57～100％，7～89％，28～78％，80～100％，61～94％）であり，造影マンモグラフィの広がり診断としての感度も乳房造影MRIと同等であり，かつ乳房造影MRIよりも安定的に高い特異度が報告されていた1）～4）13）。
乳癌広がり診断として，病理学的な腫瘍サイズと画像上の腫瘍サイズの比較を行った研究では，サイズ誤差の平均（mm）の記載があった11文献の結果をモダリティー別にまとめると，造影マンモグラフィ（－1.36～＋5.16 mm），乳房造影MR（＋1.78～＋2.21 mm），超音波検査（－8.36～＋2.2 mm），2Dデジタルマンモグラフィ（－4.18～＋10.6 mm）であった6）8）13）14）16）～22）。誤差5 mm以内をカットオフ値に定め，その割合を比較した4文献の結果では，造影マンモグラフィ62.0～71.6％，乳房造影MRI 67.0～75.0％であった6）9）11）17）。サイズ相関係数による評価が行われた12文献の結果は，造影マンモグラフィ0.69～0.905，乳房造影MRI 0.654～0.915であり，いずれも正～強い正の相関が示されている2）6）～8）10）13）～16）17）19）22）。
上記の通り，造影マンモグラフィの主腫瘍と多発病変の検出を目的とした乳癌広がり診断能は乳房造影MRIに勝るとも劣らない結果であった。病理学的な腫瘍サイズとの比較においても乳房造影MRIに匹敵する診断能を示しているとから，造影マンモグラフィは乳癌患者における適切な切除範囲の設定および術式決定に適用することが可能と考えられる。加えて，乳房造影MRIよりも特異度が高く偽陽性が少ないことから，過剰検査や過剰治療を防げる可能性が考えられる9）。
2）造影マンモグラフィの効率性，経済性，安全性について
2019年のZanardoによる造影マンモグラフィ検査の撮影プロトコルに関するシステマティック・レビューでは，造影剤注入終了後2分で撮影を開始し，造影後5～10分以内に検査が完了している施設が最も多かった23）。また造影剤のwashoutによる診断能の低下を考慮し，造影剤注入後10分以内に撮影を完了することが推奨されている。2014年Kuhlらは標準的な乳房造影MRIの撮影時間は17分としており，造影マンモグラフィの方が短い24）。さらに，2017年Patelらは検査の準備等を含めた1検査あたりの全所要時間について，造影マンモグラフィが25分，乳房造影MRIが60分であり，検査スタッフの拘束時間を59％削減でき，かつ造影マンモグラフィの読影時間は平均1～2分と非常に短いことを報告している25）。
検査に関連する費用に関して，わが国での診療実績は今のところないが，Patelらは2015年の米国データとして，2Dデジタルマンモグラフィ＋乳房造影MRIが954.20ドルに対し造影マンモグラフィは196.01ドルであり，1症例あたり約750ドル，年間140万検査として11億ドルの節約額を算出している25）。設備投資においても，既存のデジタルマンモグラフィ装置のソフトウエアアップグレードと造影剤自動注入装置の追加購入で実施できる場合も多く，新規導入＋維持費での比較では造影マンモグラフィ63万5千ドルはMRIの135万5千ドルより安価であること示している。
造影マンモグラフィ検査でのヨード造影剤の副作用の頻度は，2019年のZanardoらのシステマティック・レビューのプール解析で0.82％（95％CI 0.64-1.05）であった23）。具体的には合計14,012検査のうち30例の副作用報告があったが，26例は軽症，3例が中等症，1例（0.007％）が重篤な副作用で入院治療を要したが回復したと報告している。ACR manual on contrast media 2021（二次資料①）のまとめでは，ヨード造影剤の重篤な副作用の頻度が0.04％，ガドリニウム造影剤の重篤な副作用の頻度が0.001～0.01％であり，造影マンモグラフィの副作用頻度の結果は想定範囲内であり臨床実地において許容される。また，ヨード造影剤による急性腎障害の可能性については，検査実施前の腎機能スクリーニングを徹底している環境下では問題視されない。
造影マンモグラフィ検査の放射線被曝について，低管電圧画像は通常の2Dデジタルマンモグラフィと同じ線量であり高管電圧画像の線量分が増加する。装置による差異もあるが，概ね2Dデジタルマンモグラフィと比較し1.2～1.8倍の線量となることが報告されており26），わが国のマンモグラフィガイドライン（PMMAファントム厚40 mmにおける平均乳腺線量2.4 mGy）と比較して許容範囲に収まる。
上記の通り，造影マンモグラフィは乳房造影MRI検査と比較し，効率性や経済性に優れていると考えられる。害としてヨード造影剤の副作用，放射線被曝の増加が挙げられるが，いずれも許容範囲内であり，一般的なリスク管理を行うことで，検査の利益を上回るものではないと判断される。また，患者からみた検査の忍容性についてHobbsらは，造影マンモグラフィは，検査時間の短さ，快適さ，騒音の少なさから乳房造影MRIよりも好まれると報告し27），同様にPhillpsらも，造影マンモグラフィが造影MRIと同等の診断能を有するならば79％の患者が造影マンモグラフィを好ましいと答えたと報告している28）。
以上より，造影マンモグラフィは乳癌患者の術前広がり診断において乳房造影MRIに匹敵する検査として臨床導入することが可能と考えられる。特にMRI禁忌症例や実施困難症例における利用価値は高く，わが国においても造影マンモグラフィの臨床実施に関する環境整備が望まれる。National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでも，造影乳房MRIが施行不可能なケースにおけるサーベイランスで，造影マンモグラフィを用いることを考慮すべきとしている（二次資料②）。読影方法については，American College of Radiology（ACR）のBreast Imaging Reporting and Data System（BI-RADS）Mammographyに補足としてContrast enhanced mammography（CEM）が追加されている（二次資料③）。本FRQについては，当初はCQとして検索および定性的システマテッィク・レビューを行った。現時点では本邦における導入実績が少なく，実行可能性についての十分な検討ができなかった。今後のデータの蓄積の発展が期待されうる分野であるため，FRQして上記のステートメントを行うこととした。造影マンモグラフィは効率性や経済性の観点において高い優位性が見込まれることから，今後の本邦の乳癌診療において，乳房造影MRIとの使い分けの可能性についての議論が期待される。
検索キーワード
PubMedで“contrast enhanced spectral mammography”，“contrast enhanced digital mammography”，“Breast Neoplasms”，“Neoplasm Recurrence，Local”，“False Positive Reactions”，“Neoplasm Invasiveness”，“Preoperative Period”，“Preoperative Care”，“Neoplasm Staging”，“Diagnosis”，“Diagnostic Imaging”のキーワードで検索した。医中誌，Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月までとし，297件がヒットした。それ以外にハンドリサーチで76編の論文が追加され一次スクリーニングで373編の論文が抽出された。二次スクリーニングで22編の論文が抽出され定性的システマティック・レビューを行った。
参考にした二次資料
- ACR Committee on Drugs and Contrast Media. ACR Manual on Contrast Media 2021. http://www.acr.org/（アクセス日：2021/11/27）
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer Screening and Diagnosis Version 1.2021. https://www.nccn.org/（アクセス日：2021/11/27）
- Lee CH, Phillips J, Sung JS, Lewin JM, Newell MS. Contrast enhanced mammography (CEM). A supplement to ACR BI-RADS® Mammography 2013. ACR BI-RADS Atlas, 5th ed, 2022. http://acr.org（アクセス日：2022/4/7）
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