FRQ5    術前化学療法後の病理学的完全奏効（pCR）予測に術前MRIまたはPETは有用か？　術前化学療法における早期効果予測（治療前・中間評価）にMRIまたはPETは有用か？

背　景

　術前化学療法は今や標準療法の一つとして行われ，治療法に対する腫瘍の反応を評価するとともに，治療による腫瘍の縮小により縮小手術の可能性がある。治療終了後術前の治療効果判定は重要であり，pCRの診断は外科的治療計画，特に縮小手術や非手術療法の選択に影響を及ぼすのみならず予後予測の指標となる。MRIによる術前化学療法後の評価，いわゆる治療効果予測は，通常行われる触診，マンモグラフィ，超音波と比較して正確であると報告されている^1）2）。また，PET，PET/CTは腫瘍代謝に基づいており，腫瘍の形態の変化に先行する代謝の変化を検出可能であり，術前よりも前の，治療前または中間評価における早期効果予測において有用と考えられる^3）。どこまで正確といえるのか現時点でのエビデンスを検討した。撮像装置の技術の進歩や治療法の変遷を踏まえ，文献検索期間は2016年以降に限定した。アウトカムは益としてpCR予測率（重要度7点），縮小手術によるQOL向上（重要度4点），切除範囲の正確な同定（断端陽性の減少）（重要度4点），害のアウトカムとして費用（重要度4点）を挙げた。

　なお，最近ではMRIでの病変サイズ，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）に基づく評価に加え，造影効果の定量評価，体積評価，拡散強調像におけるapparent diffusion coefficient（ADC）値，Texture解析を用いた研究等も行われている。しかし，本診療ガイドラインでは一般臨床の場で用いることを想定し，病変サイズ，RECISTに基づく画像上の完全奏効（CR），造影効果の定性評価，ADC値等，比較的導入可能な評価法に限定した。PETに関しても，standardized uptake value（SUV）maxおよびそれに関連した比較的計算可能なパラメータに限定した。MRIについては症例数50例以上，PET/CTについては30例以上のものに限定した。非造影MRIのみのものは除外した。

　結果，縮小手術によるQOL向上，切除範囲の正確な同定（断端陽性の減少），費用に関しては文献は見つからなかった。以下，術前画像によるpCRの正診率，および初回，中間評価の画像によるpCRの予測についてシステマティック・レビューを行った。

　最終39本が残り，MRIによるpCRの術前MRIによる予測または治療前，中間評価MRIによる早期予測が32本（うち，術前MRIは25本，早期予測が8本，重複あり）であった。PETは8本（術前PET/CTは3本，早期予測が5本）であった。

　なお，pCRの画像による正診率について，論文により，pCR（残存腫瘍がない）を陽性としているものと，これを陰性として，残存腫瘍があるものnon-pCRを陽性として感度・特異度・陽性適中率・陰性適中率を計算しているものが混在している。本システマティック・レビューでは，pCRを予測するという観点から，前者の立場での感度特異度を示す。

解　説

1）pCR予測：術前MRI，PET/CT
　MRI画像上のCR（iCRまたはrCRと記載されている）は，ダイナミック造影MRIの早期相，後期相いずれにおいても元の病変の位置に造影効果がみられないこととしたものが多く，RECIST分類でのCRに相当する。ただし後期相での造影効果の残存は，治療後の炎症や線維化を反映し必ずしも腫瘍の残存と一致しないことから，後期相のみの造影効果をnear CRとして評価する方法も用いられている。pCR予測の感度は45％前後から98％台まで，特異度も23％から100％と幅がある^{2）4）～28）}。

　HER2陽性乳癌については，トラスツズマブによりpCR率向上に伴い，感度の上昇がみられる。サブタイプごとの診断成績も報告され，HER2陽性乳癌では感度が優れる傾向にある。また，トリプルネガティブ乳癌においても良好な傾向がみられ，画像によるpCR予測は期待できる^{5）11）～13）24）}。

　正診率向上の工夫として，腫瘍の縮小パターンを考慮したり，ADC値を用いたり，超音波検査と合わせて評価するものがみられる^{16）25）29）}。少数ながらマンモグラフィ，超音波検査，トモシンセシスとの直接比較を行ったものもあり，いずれもMRIが同等もしくはそれ以上のpCR予測能を示していた^{10）17）24）}。

　PET・CTでは，術前の評価に関する検討は4本と少ない。感度は76～100％と良好であるが，特異度はやや低い傾向である^{3）30）～32）}。

　研究の多くはpCRの定義として非浸潤性乳管癌（DCIS）残存を許容するypT0/isを用いている。しかしDCISの腫瘍床への残存は，縮小手術や非手術を考慮する場合には懸念され，DCIS残存を許容しないypT0の定義が望ましい。実際pCRの定義の違いによって，感度特異度には10％程度の差が生じ得る^17）。術前化学療法後に画像ガイド下生検を行いより正確にpCR（ypT0）例を同定する方法も検討されつつある。画像上残存疑う領域が2 cm以下でかつ吸引組織診で6本以上標本採取した場合では，生検でのpCR診断例のうち，術後手術で残存陽性となったのは3.2％のみとの報告がある^33）。わが国でも薬物療法により臨床的完全奏効（CR）が得られたHER2陽性原発乳癌に対する非切除療法の有用性に関する単群検証的試験（JCOG 1806試験/AMATERAS-BC試験）が進行中であり^34），こうした試験での術前薬物療法後におけるMRIを含めた画像の役割の検証が待たれる。表1にMRIおよびPET/CTによる術前化学療法後のpCR予測に関するデータを示す。

2）術前化学療法の早期効果予測：治療前・中間評価MRI，PET/CT
　MRI 9論文^{6）7）25）35）～40）}，PET/CT 4論文^{3）30）～32）}が抽出された。感度・特異度には幅があり，早期予測は術前のpCR予測よりもさらに難しいことが予測される。

　表2に治療前・中間評価MRIおよびPET/CTによる術前化学療法の早期効果予測に関するデータを示す。
　なお，造影MRI，PET/CTに伴うアレルギーや副作用については，総論を参照されたい（☞検診・画像診断：総説4参照）。

　以上より，MRIやPET/CTは術前化学療法における術前画像でのpCR予測や，治療前，中間評価における早期効果予測に有用と期待される。ただし実際の診断能にはばらつきがみられる。画像装置の違いや画像の診断基準の違いは一因となり得る。腫瘍体積や造影効果，複数の画像情報を合わせた検討や機械学習を用いた予測モデル等による予測能改善については現在盛んに研究が行われているが，臨床で使いやすい撮像・評価の標準化は十分とはいえない。また，サブタイプ，治療法により腫瘍の縮小パターンやpCR率も異なるため，これらも診断能に影響する。さらに，病理学的にはpCRの定義の違いがある。文献的にはDCIS残存を許容した基準ypT0/isが主流であるが，非手術を想定しての検討ではDCISも含め癌の残存のないpCR定義ypT0が用いられることも多い。pCRの定義について記載のない文献もみられた。以上，診断能に影響し得る複数の因子に相違や標準化の遅れがみられ現時点ではCQとして推奨を行うのは難しいが，今後の臨床試験のエビデンスに期待しFRQとしてステートメントをまとめた。

検索キーワード

　PubMedで「Breast neoplasms OR Breast cancer OR Breast」，「Neoadjuvant Therapy OR preoperative chemotherapy OR Neoadjuvant chemotherapy」，「“Positron-Emission Tomography OR”Positron Emission Tomography Computed Tomography OR PET OR CT OR Computed tomography OR PETCT」，「Magnetic Resonance Imaging OR MRI」，「Ultrasonography OR Ultrasound OR“Mammography OR mammography OR”Ultrasonography，Mammary」，「“Remission Induction OR Pathological Complete Response OR Pathologic complete response OR Pathological response OR pathologically comfirmed OR Predict OR pCR」のキーワードで検索した。医中誌（63件），Cochrane Library（425件）も同等のキーワードで検索し，合計1,283文献から重複を除いた1,265件を対象とし，一次スクリーニングで119論文が残り，二次スクリーニングで42論文が残った。さらに内容から3論文を除外し，39論文を対象にシステマティック・レビューを行った。

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