CQ4 BRCA病的バリアントをもつ女性にリスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）は勧められるか？
背 景・目 的
BRCA1あるいはBRCA2病的バリアントを有する女性における70歳までの卵巣癌の発症リスクは，最近のメタアナリシスの報告によると，それぞれ48.3％（95％CI 38.8-57.9），20.0%（95％CI 13.3-29.0）と高率である（二次資料①）。
リスク低減卵管卵巣摘出術〔RRSO（予防的卵管卵巣摘出術prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy；PBSOとも称す）〕は臨床的に悪性所見を認めない段階で両側の卵巣および卵管を予め切除する手術術式であり，卵巣卵管癌の発症リスクを減少させることが期待される。BRCA病的バリアント保持者におけるRRSOの益のアウトカムとして，卵巣癌卵管癌発症リスク低減効果（重要度9点），全生存率改善効果（重要度8点），乳癌発症リスク低減効果（重要度7点），癌への不安軽減効果（重要度7点）を，害のアウトカムとして費用対効果（重要度7点），早期閉経の影響（重要度6点）の6つを設定した。
解 説
1）卵巣卵管癌発症リスク低減効果
RRSOにより卵巣卵管は切除されるのでこれらの癌発症リスクはゼロになるが，腹膜癌の発症リスクが残る。RRSO後の腹膜癌発症リスクについて，新たに追加すべき報告はなかった。2018年版の本診療ガイドラインでは，ハザード比（HR）が利用可能な7つの関連論文があり，メタアナリシスを行ったところ，有意にincidenceは減少していた〔HR 0.16（95％CI 0.12-0.21）〕（図1）1）～7）。また2018年のCochrane Database of Systematic Reviewsのアウトカムでは高異型度漿液性癌の頻度として計1,269人を対象にメタアナリシスが行われており，相対リスク（RR）0.17（95％CI 0.04-0.75）として報告されている8）。腹膜癌発症リスクは，RRSO術後20年でBRCA1/2病的バリアント保持者全体で3.5％，BRCA1病的バリアント保持者を対象とすると3.8％程度である9）。
以上よりRRSOにより卵巣癌卵管癌の発症リスクの低減効果は明らかである。
2）全生存率改善効果
RRSOにより，BRCA病的バリアント保持者の生命予後が改善するかは重要な課題である。ここでは，全生存率改善効果を総死亡率の減少効果としても検討する。
Domchekらの前向き多施設コホート研究では，BRCA病的バリアント保持者2,482例を対象に検討している。その結果，RRSOにより総死亡率はHR 0.40（95％CI 0.26-0.61）であった10）。RRSOの総死亡率に関してこれを含めて3つの論文があり，いずれも生命予後の改善効果を示しており，われわれのメタアナリシスの結果でも有意な総死亡率の減少が示されている〔HR 0.28（95％CI 0.18-0.42）〕（図2）2）10）11）。
CochraneのメタアナリシスでもRRSOによる全生存率はHR 0.32（95％CI 0.19-0.54）と有意な生存率改善を示している8）。
また，RRSO実施群においては，総死亡率だけではなく，卵巣癌死亡率の有意な減少も示されている〔HR 0.06（95％CI 0.12-0.17）〕8）。
ただ，RRSOの実施時期（年齢）について，NCCNのガイドラインではBRCA1病的バリアント保持者は35～40歳，BRCA2病的バリアント保持者は卵巣癌発症が8～10年遅いため40～45歳まで延期も妥当であるとしている（二次資料②）。しかし至適なRRSOの実施年齢について具体的に検討されている論文はない。
3）乳癌発症リスク低減効果および乳癌死亡率の減少効果
RRSOによる乳癌発症リスク低減効果については，現時点では一致した結論が得られていない。これまでRRSOにより卵巣癌のみならず乳癌発症のリスクも減少することが，過去のメタアナリシスで示されていた〔RR 0.49（95％CI 0.37-0.65）〕12）。特にRRSOと乳癌発症リスクとの関連をみた2000年代までの比較的古い報告では，有意な関連を示している研究が多い12）～16）。
一方，オランダのグループにより，観察期間のバイアスがあり，RRSOを行っても乳癌発症リスクは減少しないのではないかという論文が出された17）。遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）の臨床研究は，ランダム化比較試験を実施することは難しい。文献17では従来の方法では，彼らのデータでも乳癌発症リスクの減少傾向を認めるが，これらのバイアスを可及的に排除するために，乳癌発症の既往がある人を除外し，さらにRRSOを受けた人もRRSOを受けるまでは検診群として算定する人年法として2群間を比較すると，RRSOにより乳癌発症リスクは減少していないとしている。
今回，RRSOによる乳癌発症リスクの減少効果を検討した11の論文を用いてメタアナリシスを行ったところ，全体では有意差を認めたが，BRCA1病的バリアント保持者では乳癌発症リスクの有意な減少効果を認めなかった（図3 a～c）12）～23）。一方，Heemskerk-Gerritsenらの人年法で評価を行っている3つの論文をメタアナリシスしたところ，乳癌発症リスクに有意な減少は認められなかった〔HR 0.92（95％CI 0.67-1.26）〕（図3 d）17）～19）。これはBRCA1およびBRCA2のサブグループに分けて解析しても同様な結果が得られた（図3 e，f）17）21）22）。
また乳癌既発症者の対側乳癌発症リスクに関する検討が2つの研究で行われていたが，このメタアナリシスでも有意な減少効果は認められなかった（図3 g）18）24）。
RRSOの乳癌発症リスク低減効果について，Cochrane8）およびXiaoら25）のメタアナリシスがあるが，いずれも従来法，人年法を問わずデータを解析している。Cochraneでは，乳癌の発症リスクは有意に減少している〔HR 0.64（95％CI 0.43-0.96）〕。さらにXiaoらは，BRCA1/BRCA2別に，また乳癌未発症／既発症のサブグループに分けてメタアナリシスを実施しているが，いずれも有意な乳癌発症リスクの減少を認めている。
RRSOの乳癌死亡率低減効果について，文献8でメタアナリシスが行われている。Cochraneでは，RRSOによる乳癌死亡はBRCA1あるいはBRCA2全体としては有意に減少している〔HR 0.58（95％CI 0.39，0.88）〕。しかし，サブグループ解析ではBRCA1病的バリアント群のみ有意な乳癌発症リスク軽減効果が認められている（HR 0.45）。
最近の報告では，BRCAごと，あるいは年齢ごとのサブグループ解析が行われている。文献19では，RRSOはBRCA2病的バリアント保持者における閉経前の乳癌発症リスク低減効果を示している（HR 0.17）。また，Mavaddatらの前向きコホート研究では，RRSOはBRCA1病的バリアント保持者の乳癌発症リスク軽減効果はないが，BRCA2病的バリアント保持者では，特にRRSO後，5年経過してから効果がみられている23）。一方，相反する結果としてChoiらの報告では，RRSOは乳癌発症リスク低減と関連があるが，BRCA1病的バリアント保持者ではRRSO後5年経過しても効果が長期に及ぶのに対して，BRCA2では5年を過ぎると乳癌発症リスク低減効果がほとんどなくなることを示している26）。
以上のようにRRSOの乳癌発症リスク低減効果については，これまでの研究結果は結論が一致していない。これらの結果は対象群や，統計処理によっても結果が変わってくる可能性がある。これまでのメタアナリシスのデータでは，RRSOは乳癌発症リスクを減少させている可能性があるが，さらにサブグループ化した大規模な研究が必要である。
4）癌への不安軽減効果
これはアウトカムの「早期閉経の影響」等と同時にRRSO後のQOL調査の一環として検討されている報告が多かった。RRSOの前後で質問紙を用いたアンケート調査あるいはインタビューによる。
不安や癌発症の心配についてのRRSO前後の変化を調べた報告では，いずれも卵巣癌発症の不安，心配は有意に軽減あるいは軽減傾向にある点は共通している27）～29）。
また，わが国からはRRSOにより病的バリアント保持者の心的衝撃が軽減しているとする報告がある30）。
また癌の既往等の背景因子にかかわらず，RRSOを受けた決断に対する満足度は高い31）。
RRSOを受ける人に適切なリスク認知があれば，癌発症の不安は軽減することが期待される。
5）費用対効果
RRSO単独の費用対効果に関する試算はわが国のデータはないが，海外では6つの報告があった。医療経済について，必要とするコスト（必要経費）と延命効果，QOL（便益）の両者から検討が行われている。すなわち質調整生存率（QALY）の概念を用いて1 QALY増加させるためにどのくらいのコストが必要かを試算している（増分費用効果比；ICER）。わが国では500万円程度より低ければ医療経済効果はよいと判断される。わが国ではYamauchiの報告がある32）。① リスク低減乳房切除術（RRM）を35歳，RRSOを45歳で受ける場合，② サーベイランスを35歳から開始，RRSOを45歳で受ける場合，③ RRMを35歳で受ける場合，④ サーベイランスを35歳から受ける場合の4つの場合をMarkovモデルを用いて費用対効果をシミュレーションしたところ，BRCA1病的バリアント保持者では ① が最もQALYの増分がみられ，かつコストがかからなかった。またBRCA2病的バリアント保持者では ③ の場合が最もQALYの増分が大きく，かつ要するコストが最も低かった。また生命予後が最も期待できるのは ① であったが，③ と比較してその費用増分は126万程度であった。海外の遺伝学的検査やHBOC患者のマネジメントに関するシステマティックレビューでも，対照群と比較してリスク低減手術実施群が費用対効果で劣位になっている研究はなく，リスク低減手術は費用対効果がよいことが示されている33）。今後はRRSOを受ける時期と医療経済に関する詳細な情報があればRRSOを受ける時期の判断材料にもなり得る。
6）早期閉経の影響
閉経前の女性であれば，RRSO後外科的閉経となり個人差はあるものの更年期症状が出現する。これはBRCA病的バリアント保持者も例外ではない。52歳以下でRRSOを受けた199人を対象とした調査では，RRSO後平均7.9年で，69％の女性が中等度以上の更年期症状を報告していた34）。BRCA病的バリアント保持者を対象としたRRSO後の性機能に関するメタアナリシスでは，性的な歓びは減少し痛みが増加する等，性機能スコアは明らかにRRSO後に減少しており，また腟乾燥感のスコアは悪化していた。性機能スコアはホルモン補充療法（HRT）施行群のほうが良好な傾向にあった35）。
さらにエストロゲンのレベル減少により，骨粗鬆症や心血管疾患のリスクが考えられる。RRSO後では，骨粗鬆症，骨量減少症はそれぞれ8～14％，23～57％に認められたという36）。また，RRSO後骨塩量の減少は，腰椎で1年で－3.54％，大腿骨頸部で－2.85％との報告がある37）。心血管疾患について，BRCA病的バリアント保持者のデータは乏しい。一般集団では45歳以下で両側卵巣切除術を受けた女性はそうでない女性と比較して心血管疾患関連死亡がHR 1.44と増加するという報告がある38）。一方で，予防的卵巣切除を受けた女性の心血管障害のリスクは変わらないとする報告もある39）。
その他，一般の両側卵巣摘出術では認知症のリスクに関する論文もあるが，BRCA病的バリアント保持者を対象とした報告は検索する限りない。
RRSOによる閉経に伴うこれらの症状を改善するため，HRTが用いられる場合がある。RRSO後のHRT使用による乳癌発症リスクについて，メタアナリシスでは，自然閉経年齢までの短期間の使用であればHRT使用群と使用していない群では乳癌発症について有意な差はないと結論している〔HR 1.01（95％CI 0.66-1.54）〕40）。
以上より，アウトカム「卵巣癌卵管癌発症リスク低減効果」「全生存率改善効果」「癌への不安軽減効果」「費用対効果」での便益は大きいと考えられる。アウトカム「乳癌発症リスク低減効果」は結論が一致していない。また，乳癌の対策としては，多くの場合，乳癌の計画的なサーベイランスやRRMで対応可能と思われ，またアウトカム「早期閉経の影響」は程度の差はあるにしても多くの一般女性が自然閉経時に経験することでもあり，諸所見に応じた対策もある程度可能であることから，便益のほうが上回ると考えられる。
BRCA病的バリアントを有する女性は，卵巣癌の罹患リスクが高くしかも卵巣癌検診の有用性は明らかではない。したがって，挙児希望がない，RRSO後の有害事象について適切な理解が得られている，等の条件下に，RRSOはBRCA病的バリアント保持者の対策の1つとして強く推奨されると考える。
ただしRRSOの実施に際して，外科的閉経等の有害事象の可能性，結婚や挙児希望等の社会的状況にも配慮する必要があり，術前にこれらの有害事象についても十分なインフォームドコンセント後に本人の意思に基づいて実施する。2020年4月の診療報酬改定で，BRACAnalysisで病的バリアントが確認された乳癌患者は保険適用としてRRSOを実施することが可能となった41）。これ以外の状況，例えば血縁者にBRCA病的バリアントが確認されており，キャリア診断で発端者と同じ病的バリアントが確認された癌未発症者では自費診療として実施する必要がある。
検索キーワード
PubMed，Cochrane Libraryで“Risk reducing salpingo-oophorectomy（RRSO）”，“prophylactic（bilateral）salpingo-oophorectomy（PBO，PO）”，“BRCA”のキーワードで検索した。また，医中誌でリスク低減卵巣卵管切除術（リスク低減卵管卵巣摘出術），予防的卵巣卵管切除術（予防的卵管卵巣摘出術），遺伝性乳癌卵巣癌，BRCAのキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとした。これらのデータベースサーチで286件（PubMed：197，Cochrane：3，医中誌：86）またハンドサーチで9件（2021年8月まで）をまずリストアップした。次に一次スクリーニングで105の文献に絞り込んだ。さらにそれぞれのアウトカムの検討を行う際に，二次スクリーニングを行い33の文献に，2018年版で用いた文献49を適宜参照して検討した。
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