BQ12   良性乳腺疾患は乳癌発症リスクを増加させるか？

3．乳癌発症リスク―②既往症・家族歴

ステートメント

●増殖性病変が乳癌発症リスクを増加させることは確実である。特に異型乳管過形成（atypical ductal hyperplasia）をはじめとする異型を伴う上皮内病変では乳癌発症リスクが高い。

エビデンスグレード：Convincing（確実）

背　景

　生検にて病理学的に良性乳腺疾患と診断された場合，その組織像によってその後の乳癌発症リスクを推定できれば，フォローアップの方法あるいは予防的手段を個別化することが可能となる。この点を明らかにするために行われた研究が世界的にみても多数存在する。本項では良性乳腺疾患の既往と乳癌発症リスクについて概説する。

解　説

1）乳癌発症リスクからみた良性乳腺疾患の分類とそのリスク
　1972年にBlackらが，乳腺が正常あるいは過形成の女性と比較して，異型乳管過形成（atypical ductal hyperplasia）を有する女性の乳癌の相対リスク（RR）は4.96であったと報告1）して以来，多くの研究が報告されている。その中でも，この領域の研究を最も詳細に行ったのはPageとDupontらで，彼らが作成した異型乳管過形成の組織学的診断基準は世界的に多く使用されている2）～7）。これらの研究では，囊胞，線維化，アポクリン化生，単純線維腺腫等を「非増殖性病変」，異型のない乳管過形成，florid hyperplasia，columnar cell hyperplasia，complex fibroadenoma，閉塞性腺症，放射状瘢痕，乳頭腫等を「異型を伴わない増殖性病変」，異型乳管過形成，異型小葉過形成を「異型を伴う増殖性病変」とし，「異型を伴わない増殖性病変」では軽度（RR 1.3-2.0），「異型を伴う増殖性病変」では中等度以上（RR 4.0-6.0）の乳癌発症リスクを有すると報告している。「異型を伴う増殖性病変」の乳癌発症リスクの増加は，その後に報告された3件のメタアナリシスでも確認されている〔「非増殖性病変」を対照とするオッズ比（OR）はそれぞれ3.67（95％CI 3.16-4.26），3.93（95％CI 3.24-4.76），3.49（95％CI 3.23-3.77）〕8）～10）。

　また，乳癌家族歴との関連についてHartmannらは正常乳腺を対照とした解析で乳癌家族歴のない「非増殖性病変」ではリスクの増加は認められなかったが（RR 0.89），第1度近親者内に乳癌家族歴のある「非増殖性病変」のRR 1.62，「異型を伴わない増殖性病変」のRR 2.19，「異型を伴う増殖性病変」のRR 4.00といずれもリスクの増加を認め，乳癌家族歴は病理所見とは独立したリスク因子であると報告している6）。さらにZhouらのメタアナリシスの報告でも，家族歴のない「非増殖性病変」を対照とした解析で第1度近親者内に乳癌家族歴のある「非増殖性病変」のOR 1.64（95％CI 1.21-2.22），「異型を伴わない増殖性病変」のOR 2.35（95％CI 1.66-3.33），「異型を伴う増殖性病変」のOR 4.87（95％CI 2.89-8.20）とやはりいずれもリスクの増加が認められた11）。したがって乳癌家族歴のある良性乳腺疾患はより慎重なフォローアップが必要な可能性がある。

　米国のCollege of American Pathologists（CAP）は上記の情勢に対応し，1986年と1998年に良性乳腺疾患とその後の乳癌発症リスクに関するコンセンサスステートメントを出している（二次資料①②）。1998年の報告では，組織像別に良性病変のリスク評価を行い，リスク増加なし，軽度のリスク増加（1.5～2.0倍），中等度のリスク増加（4.0～5.0倍），高度のリスク増加（8.0～10倍）に分類している。この中の中等度増加群には異型過形成が，高度増加群には非浸潤癌が含まれている。ただし，この内容にはエビデンスレベルの高くないデータに基づくものも含まれており，また1998年以降に新たなコンセンサスステートメントは出されておらず，今後内容が一部変更される可能性がある。

　なお，生検症例の約0.4％に認められるatypical apocrine adenosis（AAA）と6.4％に認められるpseudoangiomatous stromal hyperplasia（PASH）は乳癌発症リスクを増加させない〔AAA：生検後の乳癌発症率2.7％（1／37），PASH：RR 1.03（95％CI 0.71-1.44）〕と報告されている12）13）。

2）日本人における検討
　海外，特に米国で報告された乳癌発症のRRが日本人に適応できるかどうかは明らかではない。日本人を対象とした同様の研究は2件あり，正常乳腺を対照とした解析でNomuraらは「異型を伴わない増殖性病変」のRR 4.0（95％CI 0.34-9.85），「異型を伴う増殖性病変」乳管過形成のRR 25.2（95％CI 3.68-172.78）14），Minamiらは「異型を伴わない増殖性病変」のRR 7.26（95％CI 2.2-24.3），「異型を伴う増殖性病変」のRR 16.03（95％CI 3.34-76.87）15）と報告している。いずれも有意に乳癌発症リスクが高いとしているが，信頼区間がかなり広いため真の相対リスクがどの程度であるかは不明である。2008年版以降の検索では日本人を対象としたコホート研究の報告はなく，今後の検討が必要と考えられる。

検索キーワード

　PubMed，Cochrane Libraryで“breast neoplasms／etiology”，“breast neoplasms／pathology”，“benign breast disease”，“breast”，“neoplasm invasiveness”，“precancerous conditions”，“hyperplasia”，“humans”のキーワードで，医中誌で乳房腫瘍，乳癌，良性，前癌状態，過形成のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとし，ハンドサーチでも検索を行った結果，2018年版の参考文献12件に3件のメタアナリシスを新たに追加し，計15件を本文の解説に引用した。

参考にした二次資料
  1. 　Is‘fibrocystic disease’of the breast precancerous? Arch Pathol Lab Med. 1986；110（3）：171-3.　［PMID：3606334］
  2. 　Fitzgibbons PL, Henson DE, Hutter RV. Benign breast changes and the risk for subsequent breast cancer：an update of the 1985 consensus statement. Cancer Committee of the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med. 1998；122（12）：1053-5.　［PMID：9870852］
参考文献

1）Black MM, Barclay TH, Cutler SJ, Hankey BF, Asire AJ. Association of atypical characteristics of benign breast lesions with subsequent risk of breast cancer. Cancer. 1972；29（2）：338-43.　［PMID：5013537］

2）Page DL, Schuyler PA, Dupont WD, Jensen RA, Plummer WD Jr, Simpson JF. Atypical lobular hyperplasia as a unilateral predictor of breast cancer risk：a retrospective cohort study. Lancet. 2003；361（9352）：125-9.　［PMID：12531579］

3）Page DL, Dupont WD, Jensen RA. Papillary apocrine change of the breast：associations with atypical hyperplasia and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996；5（1）：29-32.　［PMID：8770463］

4）Dupont WD, Page DL, Parl FF, Vnencak-Jones CL, Plummer WD Jr, Rados MS, et al. Long-term risk of breast cancer in women with fibroadenoma. N Engl J Med. 1994；331（1）：10-5.　［PMID：8202095］

5）Dupont WD, Page DL. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med. 1985；312（3）：146-51.　［PMID：3965932］

6）Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, Lingle WL, Degnim AC, Ghosh K, et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2005；353（3）：229-37.　［PMID：16034008］

7）Kabat GC, Jones JG, Olson N, Negassa A, Duggan C, Ginsberg M, et al. A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control. 2010；21（6）：821-8.　［PMID：20084540］

8）Ma L, Boyd NF. Atypical hyperplasia and breast cancer risk：a critique. Cancer Causes Control. 1992；3（6）：517-25.　［PMID：1420854］

9）Dyrstad SW, Yan Y, Fowler AM, Colditz GA. Breast cancer risk associated with benign breast disease：systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015；149（3）：569-75.　［PMID：25636589］

10）Salamat F, Niakan B, Keshtkar A, Rafiei E, Zendehdel M. Subtypes of benign breast disease as a risk factor of breast cancer：a systematic review and meta analyses. Iran J Med Sci. 2018；43（4）：355-64.　［PMID：30046203］

11）Zhou WB, Xue DQ, Liu XA, Ding Q, Wang S. The influence of family history and histological stratification on breast cancer risk in women with benign breast disease：a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2011；137（7）：1053-60.　［PMID：21499874］

12）Fuehrer N, Hartmann L, Degnim A, Allers T, Vierkant R, Frost M, et al. Atypical apocrine adenosis of the breast：long-term follow-up in 37 patients. Arch Pathol Lab Med. 2012；136（2）：179-82.　［PMID：22288965］

13）Degnim AC, Frost MH, Radisky DC, Anderson SS, Vierkant RA, Boughey JC, et al. Pseudoangiomatous stromal hyperplasia and breast cancer risk. Ann Surg Oncol. 2010；17（12）：3269-77.　［PMID：20567920］

14）Nomura Y, Tashiro H, Katsuda Y. Benign breast disease as a breast cancer risk in Japanese women. Jpn J Cancer Res. 1993；84（9）：938-44.　［PMID：8407559］

15）Minami Y, Ohuchi N, Taeda Y, Takano A, Fukao A, Satomi S, et al. Risk of breast cancer in Japanese women with benign breast disease. Jpn J Cancer Res. 1999；90（6）：600-6.　［PMID：10429650］

検索式