BQ16 マンモグラフィの乳房構成は乳癌発症リスクと関連するか？
背 景
乳腺実質は間質と乳腺上皮から構成され，周囲の脂肪組織に比べX線の透過性が低く，マンモグラフィではこれらの組織構成がコントラストとして反映される。X線透過性の低い領域をdense areaと呼び，間接的に乳房全体に占める乳腺実質の割合を示している（mammograhic density；MD）。MDは年齢とともに低下し，body mass index（BMI）と反比例する。またMDは乳癌発症リスクと関連する女性ホルモン補充療法，出産数，授乳経験等のホルモン環境や，遺伝子多型の影響を受けるとの報告がある（二次資料①）。MDは客観的評価や数値化が可能であることから，乳癌発症リスクモデルの因子として，あるいは予防介入の有効性を評価する代替指標として使用できる可能性がある。前述したように，年齢やBMIはMDに強く影響すると同時に乳癌発症リスクとも関連することから，MDと乳癌発症リスクとの関連性を検討する場合には，少なくとも年齢やBMIの影響を考慮する必要がある。
解 説
1976年，Wolfeらにより初めてMDと乳癌発症リスクとの関連性が報告1）されて以後，現在までに少なくとも60以上の症例対照研究，あるいはコホート研究が報告されている（二次資料①）。MDの評価にはWolfeの分類1），Breast Imaging Reporting and Data system（BI-RADS，二次資料②），Tabár分類（二次資料③）等のカテゴリー分類やパーセントMDが用いられており，コンピューターによる画像解析手法を用いた評価も検討されている2）。
日本では，乳房構成の判定に関してなるべくばらつきが抑えられるように，2019年度厚生労働科学研究費補助金がん対策推進総合研究事業「乳がん検診の適切な情報提供に関する研究」において，2021年に「乳房構成判定アトラス」が作成された（二次資料④）。
2006年，McCormackらは42の研究報告のメタアナリシスの結果，MDが5％未満を基準とし，5～24％の一般女性の乳癌の相対リスク（RR）は1.79（95％CI 1.48-2.16），25～49％でRR 2.11（95％CI 1.7-2.63），50～74％でRR 2.92（95％CI 2.49-3.42），75％以上でRR 4.64（95％CI 3.64-5.91）と報告しており，その関係性は強固であると結論付けている3）。2007～2014年では横断研究が1件，症例対照研究が7件，コホート内症例対照研究が5件，コホート研究が5件報告されており，いずれの研究においてもMDは乳癌発症リスクと関連すると結論付けている（二次資料①）。
2014年にPetterssonらは乳房構成と乳癌発症リスクにおいて，absolute dense areaとabsolute nondense areaおよびpercentage dense areaのいずれの指標が強くリスクを反映するかについて，13件の症例対象研究のメタアナリシスを行っている4）。閉経前（症例群1,776例，対照群2,834例）のオッズ比（OR）は，absolute dense areaで1.37（95％CI 1.29-1.47），absolute nondense areaで0.78（95％CI 0.71-0.86），percentage dense areaで1.52（95％CI 1.39-1.66）であった。閉経後（症例群6,643例，対照群11,187例）は，absolute dense areaで1.38（95％CI 1.31-1.44），absolute nondense areaで0.79（95％CI 0.73-0.85），percentage dense areaで1.53（95％CI 1.44-1.64）であった。閉経前後にかかわらずMDはリスクとなり，かつpercentage dense areaがよりリスクを反映した。
2016年以後の乳癌発症リスクに関する報告は欧米2件，国内1件報告された。Románらは，MDと良性疾患の有無を加味した乳癌発症リスクについての横断研究を報告している5）。良性疾患のないMDが乳腺散在を基準とした場合のORは，脂肪性で0.65（95％CI 0.59-0.72），不均一高濃度で1.58（95％CI 1.44-1.72），極めて高濃度で2.27（95％CI 2.07-2.49）であった。良性疾患を有する場合，脂肪性で1.29（95％CI 0.64-2.58），乳腺散在で1.68（95％CI 1.24-2.29），不均一高濃度で2.48（95％CI 1.66-3.70），極めて高濃度で3.07（95％CI 2.01-4.68）であった。MDが高くなればリスクが増加し，良性疾患を有する場合はさらに約1.5倍リスクが増加する。
Lyngeらは脂肪性と不均一／高濃度乳房の2群で検討し，不均一／高濃度乳房の乳癌発症リスクのORは2.45（95％CI 2.14-2.81）と報告している6）。
日本人を対象とした研究は，今まで3件の症例対照研究が報告されており，症例群が146～237例，対象群が223～742例と比較的小規模の研究であった7）～9）。2020年のNishiyamaらの報告では症例群530例，対象群1043例と国内の研究では最も多い。脂肪性に比べて明らかな高濃度の場合，OR 2.12（95％CI 1.28-3.49）となった。特に閉経後ではOR 2.85（95％CI 1.10-7.16），さらにBMIが24.5以上の場合はOR 11.9（95％CI 1.56-245.1）とかなりリスクが高くなった10）。また，日本人を含む多人種のコホート内症例対照研究でも同様の結論が得られている11）。
MDと乳癌のサブタイプ別のリスクを評価した研究のメタアナリシスによると，MDが最も低いカテゴリー分類された女性を基準とし，最も高いカテゴリーのRRは，エストロゲン受容体陽性乳癌でRR 3.1（95％CI 2.2-4.2），エストロゲン受容体陰性乳癌でRR 3.2（95％CI 1.7-5.9）であった12）。各々のRRは1.13（95％CI 0.89-1.42）であり，高いMDはエストロゲン受容体の発現にかかわらずリスク増加と有意に関連し，その相対リスクに相違なかった2）。またMDとHER2の発現にも有意な関連性は認められず8），現在のところMDは乳癌のサブタイプに関係なく，乳癌全般の発症リスクに関連すると考えられている。
MDに影響を及ぼすさまざまな因子についての研究も多く報告されている。CuzickらはタモキシフェンによるMD低下効果を明らかにした13）。ハイリスク群に対するタモキシフェンとプラセボを比較したランダム化比較試験（International Breast Cancer Intervention Study；IBIS試験）において，12～18カ月後にMDが10％以上低下した女性の割合は，タモキシフェン群で48％，プラセボ群で26％と報告している。
また，アルコール摂取とMDとの関連についてのメタアナリシスが報告されており，定性的に評価したpercent breast densityとアルコール摂取量において3件の報告があり，OR 1.81（95％CI 1.07-3.04）と摂取量が多いほどMDが高くなる可能性を示唆していた14）。
日本人を対象とした研究は，Okamotoらの乳房構成とアルコール摂取に関する横断研究があり，1週間に140 g以上摂取した場合，摂取していない群と比較しOR 2.1（95％CI 1.2-3.9）となり，用量依存性に増加すると報告している15）。
その他，MDを上昇させる因子としてホルモン補充療法でOR 1.76（95％CI 1.32-2.34）16），MDを低下させる要因として喫煙でOR 0.79（95％CI 0.64-0.96）17），スタチンでRR 0.60（95％CI 0.45-0.80）18），MDに影響しない因子として，身体活動でOR 1.06（95％CI 0.93-1.21）19）が報告されている。
以上より，マンモグラフィの高濃度乳房は乳癌発症リスクが増加することは確実である。ただ，高濃度乳房はあくまでマンモグラフィでの画像評価であり疾患ではないこと，日本人と外国人では体型等の条件がかなり異なること，乳房構成が日本と外国とで若干異なるため，今後わが国独自の研究が必要である。
検索キーワード
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Breast Density”，“Risk”のキーワードと同義語で検索した。また，医中誌で乳房腫瘍，乳腺濃度，リスクのキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとし，PubMedで177件，医中誌で49件がヒットした。その中から該当する226件から7件とハンドサーチの1件を選択し，2018年度の引用文献と合わせて計19件を本解説に引用した。
参考にした二次資料
- Huo CW, Chew GL, Britt KL, Ingman WV, Henderson MA, Hopper JL, et al. Mammographic density-a review on the current understanding of its association with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014；144（3）：479-502. ［PMID：24615497］
- ACR BI-RADS® Atlas 5th Edition. Reston, American College of Radiology, 2013.
- He W, Denton ERE, Stafford K, Zwiggelaar R. Mammographic image segmentation and risk classification based on mammographic parenchymal patterns and geometric moments. Biomed Signal Process Control. 2011；6（3）：321-9.
- 乳房構成判定アトラス．厚生労働行政推進調査事業費補助金がん対策推進総合研究事業「乳がん検診の適切な情報提供に関する研究」研究代表者 笠原善郎．令和2年度総括・分担研究報告書．2021年5月．https://brestcs.org/study/achievement/page1.html（アクセス日：2022/2/25）
参考文献
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2）Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med. 2007；356（3）：227-36. ［PMID：17229950］
3）McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk：a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006；15（6）：1159-69. ［PMID：16775176］
4）Pettersson A, Graff RE, Ursin G, Santos Silva ID, McCormack V, Baglietto L, et al. Mammographic density phenotypes and risk of breast cancer：a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2014；106（5）：dju078. ［PMID：24816206］
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18）Lee Argov EJ, Acheampong T, Terry MB, Rodriguez CB, Agovino M, Wei Y, et al. Independent and joint cross-sectional associations of statin and metformin use with mammographic breast density. Breast Cancer Res. 2020；22（1）：99. ［PMID：32933550］
19）Azam S, Kemp Jacobsen K, Aro AR, von Euler-Chelpin M, Tjønneland A, Vejborg I, et al. Regular physical activity and mammographic density：a cohort study. Cancer Causes Control. 2018；29（11）：1015-25. ［PMID：30194548］.