FRQ6 少数個転移・再発では，体幹部定位放射線治療が勧められるか？
背 景
近年まで遠隔転移を伴う悪性腫瘍患者を治癒に導くのは困難と考えられてきた。しかし，遠隔転移病巣が少数個（通常3～5個以下）の症例の中に，手術，放射線療法，ラジオ波焼灼術などによる遠隔転移病巣への局所治療（metastasis-directed therapy）を行うことにより長期生存，場合によっては根治に導くことができる症例があることが知られるようになった。遠隔転移病巣が少数個のみの状態はオリゴ転移と呼ばれ，悪性腫瘍が局所・領域に限局している状態と広範な遠隔転移を起こしている状態の中間の状態と考えられている。現時点では，オリゴ転移の定義は厳密には定まっていないが，一般には単一もしくは複数（多くの場合，2臓器以下）の臓器に合計3～5個以下の転移がある場合を指すことが多い（☞外科FRQ12参照）。個々の症例において転移病巣への局所治療が安全に行える範囲内の転移とする考え方もある1）。また，オリゴ転移は，初発時vs薬物療法後，原発巣の診断と同時期の発生vs半年以上遅れての発生，薬物療法休止期の発生vs薬物療法施行中の発生，などにより複数のグループに分類され2），ひとくくりにして治療法を論じるのが難しい面がある。近年，乳癌を含むさまざまな悪性腫瘍のオリゴ転移に対する体幹部定位放射線治療について報告されるようになったが，オリゴ転移を標的とした局所治療の有用性や適応基準についてはまだ十分には確立されていない。ここでは乳癌の脳以外のオリゴ転移を中心に，体幹部定位放射線治療による転移巣への局所治療の有効性，安全性について検討した（脳のオリゴ転移について☞放射線CQ8参照）。
解 説
骨，肺，肝臓，副腎などへのオリゴ転移の症例（うち乳癌症例は18％）への定位放射線治療の有用性を調べるランダム化第Ⅱ相試験（SABR-COMET試験）が行われている。標準的な緩和治療のみの群と緩和治療に加えてすべてのオリゴ転移に定位放射線治療を加えた群の5年全生存率はそれぞれ17.7％，42.3％（p＝0.006），5年無増悪生存率はそれぞれ0％，17.3％（p＝0.001）で，定位放射線治療を加えた群で有意に良好な成績であった（経過観察期間中央値51カ月）。また，Grade 2以上の有害事象はそれぞれ9％（Grade 5はなし），29％（Grade 5は4.5％）で，定位放射線治療を加えた群で有意に高頻度であった（p＝0.03）。両群間でQOLには明らかな差はなく，新たな転移が出現する頻度についても有意差は認められなかった（p＝0.57）3）。
乳癌のオリゴ転移のみに対象を絞ったエビデンスレベルの高い報告はまだ少ないが，乳癌のオリゴ転移に対する定位放射線治療（一部強度変調放射線治療を含む）の前向き観察研究がいくつかある。さまざまな臓器へのオリゴ転移を含む研究では2年無増悪生存率は40～50％あまり，2年全生存率は75～95％程度4）5），骨のオリゴ転移に限定した報告では2年無増悪生存率65％，2年全生存率100％であった6）。さらに，前向き観察研究の対象を骨のみへのオリゴ転移例とそれ以外のオリゴ転移例に分けた場合，骨のみのオリゴ転移例の予後は有意に良好であった（5年での広範な遠隔転移への移行率は33％ vs 70％，全生存率は83％ vs 31％）7）。
乳癌のオリゴ転移に対して定位放射線治療を行った10文献（後ろ向き研究7編，前向き研究3編）についてVianiらがメタアナリシスを行っている8）。定位放射線治療を行った乳癌オリゴ転移467例653病変において，局所制御率は1年97％，2年90％，全生存率は1年93％，2年81％であった。メタ回帰分析による予後因子の検討では，生存については前向き研究の症例，骨転移のみの症例が，局所制御についてはホルモン受容体陽性例が有意に良好との結果であった。重篤な有害事象は低頻度（Grade 2：4.1％，Grade 3：0.7％）であった。また，サブグループ解析にて，HER2陽性例，ホルモン受容体陽性／HER2陰性例，トリプルネガティブ例の2年全生存率はそれぞれ100％，86％，32％で，有意差がみられた（p＝0.001）。Vianiらのメタアナリシスによれば，乳癌オリゴ転移例のうち，骨のみへのオリゴ転移例が転移部への局所治療の最もよい適応対象と考えられ，HER2陽性例，ホルモン受容体陽性／HER2陰性例なども適応候補となるのではないかと考えられる。しかし，まだ十分なエビデンスがあるとはいえず，適応基準の確立が今後の課題である。さらに，オリゴ転移への局所治療を施行するタイミング，全身療法との併用方法，異なる病態のオリゴ転移への治療の個別化なども確立する必要がある。乳癌のオリゴ転移に限定した体幹部定位放射線治療の臨床試験であるNRG-BR002，STEREO-SEINが進行中であり，その結果が待たれる。
専門家の意見として，St. Gallen International Consensus Conference in 2021のパネリストたちは，オリゴ転移が1～2個で，転移病巣に対して根治的放射線療法や切除が可能な場合，全身療法に加えて転移病巣への根治的局所治療を加えるのがよいと考えている9）。他方，本ガイドライン外科療法グループは，「遠隔転移巣に対する外科的切除は，症状緩和，病理組織学的診断に関しては意義があるが，生命予後延長を目的とした肺，骨，肝転移の外科的切除は勧められない」としている（☞外科FRQ12参照）。このように専門家の間でもオリゴ転移への根治的局所治療に関する評価は定まっていないが，体幹部定位放射線治療は，外科的切除よりも侵襲が小さいため，オリゴ転移に対して施行しやすいという利点がある。
体幹部定位放射線治療によるオリゴ転移への強力な局所治療は少なくとも一部の患者には有用である可能性があるため，症例を選択すれば考慮してもよい治療と思われる。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“breast neoplasms”，“oligometastasis”，“oligorecurrence”，“oligoprogression”，“radiotherapy”，“radiosurgery”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月1日～2021年3月31日とし，156件がヒットした。一次スクリーニングで5編，二次スクリーニングで4編（コホート研究）が抽出された。さらに2021年10月までに出版された論文も含めてハンドサーチで重要と思われる論文7編を追加した。
参考文献
1）Lievens Y, Guckenberger M, Gomez D, Hoyer M, Iyengar P, Kindts I, et al. Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective：An ESTRO-ASTRO consensus document. Radiother Oncol. 2020；148：157-66. ［PMID：32388150］
2）Guckenberger M, Lievens Y, Bouma AB, Collette L, Dekker A, deSouza NM, et al. Characterisation and classification of oligometastatic disease：a European Society for Radiotherapy and Oncology and European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendation. Lancet Oncol. 2020；21（1）：e18-28. ［PMID：31908301］
3）Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for the comprehensive treatment of oligometastatic cancers：long-term results of the SABR-COMET phase Ⅱ randomized trial. J Clin Oncol. 2020；38（25）：2830-8. ［PMID：32484754］
4）Milano MT, Zhang H, Metcalfe SK, Muhs AG, Okunieff P. Oligometastatic breast cancer treated with curative-intent stereotactic body radiation therapy. Breast Cancer Res Treat. 2009；115（3）：601-8. ［PMID：18719992］
5）Trovo M, Furlan C, Polesel J, Fiorica F, Arcangeli S, Giaj-Levra N, et al. Radical radiation therapy for oligometastatic breast cancer：results of a prospective phase Ⅱ trial. Radiother Oncol. 2018；126（1）：177-80. ［PMID：28943046］
6）David S, Tan J, Savas P, Bressel M, Kelly D, Foroudi F, et al. Stereotactic ablative body radiotherapy（SABR）for bone only oligometastatic breast cancer：a prospective clinical trial. Breast. 2020；49：55-62. ［PMID：31734589］
7）Milano MT, Katz AW, Zhang H, Huggins CF, Aujla KS, Okunieff P. Oligometastatic breast cancer treated with hypofractionated stereotactic radiotherapy：some patients survive longer than a decade. Radiother Oncol. 2019；131：45-51. ［PMID：30773186］
8）Viani GA, Gouveia AG, Louie AV, Korzeniowski M, Pavoni JF, Hamamura AC, et al. Stereotactic body radiotherapy to treat breast cancer oligometastases：a systematic review with meta-analysis. Radiother Oncol. 2021；164：245-50. ［PMID：34624408］
9）Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, Weber WP, Poortmans P, Regan MM, et al；Panelists of the St Gallen Consensus Conference. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer：the St. Gallen international consensus guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021；32（10）：1216-35. ［PMID：34242744］