CQ6   乳房手術後に腋窩リンパ節転移陽性で，領域リンパ節照射あるいは乳房全切除術後放射線療法（PMRT）を行う患者に対して，内胸リンパ節領域を含めることが勧められるか？

背　景・目　的

　乳房手術後に腋窩リンパ節転移陽性患者に対して，乳房部分切除術後であれば乳房への照射に加えてリンパ節領域への照射を行い，乳房全切除術後であれば胸壁と領域リンパ節への照射（PMRT）を行うことが勧められる（☞放射線BQ4，5，CQ4，5参照）。領域リンパ節照射を行う場合，鎖骨上リンパ節領域を含めることに関してはコンセンサスが得られているが（☞放射線BQ6参照），内胸リンパ節領域を含めるべきかどうかは一定の見解が得られていなかった。領域リンパ節照射を行わなかった場合でも内胸リンパ節再発の頻度は低いが，PMRTによる生存率の向上を示したランダム化比較試験（RCT）^1）～4）では内胸リンパ節が照射野に含まれていた。

　内胸リンパ節領域への照射の有効性と安全性について，RCTと前向きコホート研究を中心に検討した。

解　説

　本CQでは，局所・領域リンパ節再発率，遠隔再発率，乳癌死亡率，全生存率および晩期有害事象をアウトカムとして設定し，系統的文献検索を行った。4編のRCTおよび1編の前向きコホート研究を含む8編の観察研究を評価した。

　内胸リンパ節領域への照射の意義を調べたRCTは，French試験とKROG 08-06試験の2つがある^5）6）。French試験は，腋窩リンパ節転移陽性または原発巣が内側領域に存在した1,334例を対象とし，胸壁と鎖骨上窩リンパ節領域への照射に加え，内胸リンパ節領域を含めるか否かでランダム化された。経過観察の中央期間11.3年で，10年全生存率は内胸リンパ節領域照射群で62.6％，内胸リンパ節領域非照射群で59.3％と有意差は認められなかった（p＝0.8）。しかし，この試験では約85％がT1-2であり，また約25％がリンパ節転移陰性であったことに留意する必要がある。KROG　08-06試験では，リンパ節転移陽性の747例を内胸リンパ節領域照射の有無でランダム化した。益に関するアウトカムは文献検索期間以降に結果が報告され，観察期間中央値8.4年で，主要評価項目の7年無病生存率には有意な差を認めず〔内胸リンパ節領域照射群85.3％vs内胸リンパ節領域非照射群81.9％，ハザード比（HR）0.80，95％CI　0.57-1.14，p＝0.22〕，7年乳癌死亡率（8.4％ vs 10.8％，HR　0.74，95％CI　0.47-1.16，p＝0.19），全生存率（89.4％ vs 88.2％，HR　0.87，95％CI　0.57-1.31，p＝0.50）にも有意な差を認めなかった。事後解析では内側・中心区域腫瘍の場合は内胸リンパ節領域照射により7年無病生存率（91.8％ vs 81.6％，HR　0.42，95％CI　0.22-0.82，p＝0.008）は改善し，乳癌死亡率（4.9％ vs 10.2％，HR　0.41，95％CI　0.17-0.99，p＝0.04）が低下した。

　乳房または胸壁への照射に領域リンパ節照射を加えるかどうかを比較したRCT（EORTC 22922／10925試験^7），MA. 20試験^8））では，領域リンパ節照射群では内胸リンパ節領域が照射野に含まれていた。

　デンマークの前向きコホート研究（DBCG-IMN）では，3,089例を対象として右乳癌患者には内胸リンパ節領域を照射野に含め，左乳癌患者には内胸リンパ節領域を含めない領域リンパ節照射を行い，両群が比較された^9）。約35％が乳房部分切除術症例，約65％が乳房全切除術症例であった。2016年に8年の治療成績が報告され^9），2022年には15年の治療成績が報告された¹⁰⁾。経過観察中央値14.8年で，15年全生存率は照射群60.1％に対して非照射群55.4％（HR　0.86，95％CI　0.77-0.96，p＝0.007）と内胸リンパ節領域照射により有意に改善した。乳癌死亡率は低下傾向で（31.7％ vs 33.9％，HR　0.88，95％CI　0.78-1.00，p＝0.05），遠隔転移率は有意に低下した（35.6％ vs 38.6％，HR　0.88，95％CI　0.79-0.99，p＝0.04）。しかし、原発巣が外側に位置し、腋窩リンパ節転移1-3個の症例では内胸リンパ節領域照射による全生存率への寄与が小さいことが示唆されている。ただし、内胸リンパ節領域照射を行うべき患者を特定することは困難であり、結果の解釈は慎重にすべきだとしている。

　この2016年の前向きコホート研究を含め観察研究のメタアナリシスを行った。局所・領域リンパ節再発と遠隔再発については6編^{11）～15）}をメタアナリシスし，内胸リンパ節領域への照射の有無で，局所・領域リンパ節再発〔リスク比（RR）0.74，95％CI　0.48-1.14，p＝0.17〕と遠隔再発（RR　0.91，95％CI　0.81-1.02，p＝0.09）は統計学的に有意な低下を認めなかった。乳癌死亡については3編^{9）11）16）}をメタアナリシスし，内胸リンパ節領域照射群で乳癌死亡率が低かった（HR　0.87，95％CI　0.77-0.98，p＝0.02）。全生存率については8編^{11）～17）}をメタアナリシスし，内胸リンパ節領域照射により全生存率の改善（HR　0.83，95％CI　0.76-0.91，p＜0.0001）を認めた。これらの観察研究はバイアスリスクは高いものの，内胸リンパ節領域照射の有無を直接比較していることから，同じデザインで直接比較したRCTの益のアウトカムが2編しか報告されていない本CQでは参考となるエビデンスと考えられる。

　害については，心疾患と肺障害を評価した。心疾患については，French試験^5）および，領域リンパ節照射群で内胸リンパ節領域が含まれるEORTC 22922／19025試験^7）とMA. 20試験^8）の3つのRCTをメタアナリシスした。内胸リンパ節領域を照射した群で心疾患が多い傾向であったが，有意な差は認められなかった（RR　1.23，p＝0.05）。一方，肺障害については，KROG 08-06試験でGrade 1／2の放射線肺臓炎が内胸リンパ節領域非照射群3.2％から照射群6.1％に増加する傾向にあるが有意差は認めなかった（p＝0.06）^6）。また，EORTC 22922／10925試験の領域リンパ節照射群では肺線維化（any grade）は5.7％に生じている^18）。害に関してまとめると，心臓の有害事象に関しては，観察期間が十分でなく，さらなる長期観察のデータが必要になるが，今回のレビューでは大きな差を認めない。肺の有害事象に関しては，放射線肺臓炎・線維化が増加する傾向にあるものの頻度は高くない。

　以上より，内胸リンパ節領域への照射の意義を直接的に検証したRCTは2編しかなく，害に関しても十分なエビデンスがないため，エビデンスの強さは「弱」とした。

　領域リンパ節照射を行う場合に内胸リンパ節を含めることは，生存率への寄与に関してエビデンスが十分ではないものの，有害事象に関しては重大な上乗せがない。また，領域リンパ節へ照射を行う場合，内胸リンパ節を含めるかどうかで患者の通院や治療にかかるコストに大きな上乗せはない。特に有害事象に関しては，CTを用いた3D治療計画が標準となっているわが国の現状に鑑みても推奨度を減ずるほどではないと判断する。一方，領域リンパ節照射あるいはPMRTを行うすべての患者に必要ではないと考えられるが，リスクの高い患者^＊に対しては行うべきと考えられるので，弱い推奨とした。

　推奨決定会議では，実臨床で対象の大部分に推奨されるわけではないこと，対象条件を推奨文で明確に定義することが難しいことが議論され，投票の結果，100％の合意率で「弱く推奨」となった。

^＊リスクの高い患者：臨床的・病理学的に内胸リンパ節転移が認められる，腋窩リンパ節転移4個以上陽性，内側・中心区域腫瘍で腋窩リンパ節転移陽性など^{6）9）19）}。

検索キーワード・参考にした二次資料

　「乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版」の参考文献に加え，PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Radiotherapy”，“Mastectomy”，“Lymphatic Metastasis”，のキーワードと，“internal mammary node”の同義語で検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月までとし，98件がヒットした。一次スクリーニングで24編，二次スクリーニングで4編の論文が抽出され，ハンドサーチで7編の論文を追加し，定性的・定量的システマティック・レビューを行った。

参考文献

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