CQ5 乳房全切除術後および腋窩郭清後の腋窩リンパ節転移1～3個の患者では，乳房全切除術後放射線療法（PMRT）が勧められるか？
背 景・目 的
腋窩リンパ節転移4個以上陽性患者における乳房全切除術後放射線療法（PMRT）については，局所・領域リンパ節再発の抑止のみならず，生存率への寄与も示されており，行うことが標準治療である（☞放射線BQ5参照）。一方，腋窩リンパ節転移1～3個陽性患者におけるPMRTについては，全例に行うべきかどうかいまだ議論の余地がある。このような患者に対するPMRTの有効性と安全性について検討した。
解 説
本CQでは，益については局所・領域リンパ節再発率，遠隔再発率，乳癌死亡率，全生存率，害については晩期有害事象をアウトカムとして設定し，系統的文献検索を行った。益のアウトカムについて1編のメタアナリシス，20編の観察研究を評価し，害についてはシステマティック・レビュー2編，ランダム化比較試験1編，前向きコホート研究を含む観察研究2編を評価した。
腋窩リンパ節転移1～3個陽性患者に対するPMRTの益について，EBCTCGのメタアナリシスを用いて評価した1）。このメタアナリシスは，乳房全切除術後にPMRT施行の有無をランダム化した22の試験が対象で，少なくともレベルⅡまでの腋窩郭清が行われている。PMRTが施行された症例では，原則胸壁と鎖骨上リンパ節・内胸リンパ節領域が照射野に含まれている。このうち，腋窩リンパ節転移1～3個陽性の1,314例での解析で，10年局所・領域リンパ節再発率は，非施行群で20.3％に対し，施行群では3.8％に低下させた（レート比0.24，95％CI 0.17-0.34，2p＜0.00001）。10年全再発率はPMRTにより45.7％から34.2％に低下し（レート比0.68，95％CI 0.57-0.82，2p＝0.00006），20年乳癌死亡率に関しても50.2％から42.3％と有意な低下（レート比0.80，95％CI 0.67-0.95，2p＝0.01）を認めた。20年全死亡率に関しては非施行群56.5％に対して施行群53.5％と低下したものの，統計学的な有意差は認められなかった（レート比0.89，95％CI 0.77-1.04，2p＞0.1）。1,314例中1,133例では薬物療法としてCMF（シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル），タモキシフェンのいずれか，または両方が投与されていたが，その症例でも局所・領域リンパ節再発率（レート比0.25，95％CI 0.17-0.36，2p＜0.00001），全再発率（レート比0.67，95％CI 0.55-0.82，2p＝0.00009），乳癌死亡率（レート比0.78，95％CI 0.64-0.94，2p＝0.01）は低下した。また，全死亡率には差を認めなかった（レート比0.86，95％CI 0.72-1.02，2p＝0.08）。
このメタアナリシスの対象となっている試験が開始された時期はアロマターゼ阻害薬，抗HER2療法やタキサンが普及する前であることから，現在の周術期薬物療法の各再発率低減への寄与が高まっていることが想定され，放射線療法の相対的な意義が低下している可能性にも留意する必要がある。そこで，現代の周術期薬物療法が行われた1～3個の腋窩リンパ節転移陽性症例を対象とした観察研究をメタアナリシスした。スクリーニングの基準として薬物療法はアンスラサイクリンもしくはタキサンのいずれかまたは両方が投与された研究とした。局所・領域リンパ節再発については19編の観察研究2）～20）のメタアナリシスで，PMRT施行群で〔ハザード比（HR）0.37，95％CI 0.27-0.51，p＜0.00001〕と有意に低下した。遠隔再発は11編3）5）～7）9）～12）15）17）18）をメタアナリシスした結果，PMRTの有無で遠隔再発率に差を認めなかった（HR 0.89，95％CI 0.71-1.11，p＝0.30）。乳癌死亡率に関する3編5）15）21）のメタアナリシスでは，PMRT施行の有無で乳癌死亡率に差を認めなかった（HR 0.98，95％CI 0.90-1.06，p＝0.60）。全生存率については13編3）～5）7）9）～12）14）16）～19）をメタアナリシスし，PMRT施行群で全生存率が高かった（HR 0.83，95％CI 0.70-0.98，p＝0.03）。
害については晩期有害事象についてレビューした。心疾患については1編のシステマティック・レビューにより評価した22）。このレビューでは放射線療法の有無でランダム化された75の試験，40,781例を対象に（症例登録年の中央値は1983年），長期間の経過観察が行われ，乳癌の再発なしに何らかの心疾患で死亡する確率が，放射線療法非施行群で0.30％に対して放射線療法施行群で0.36％と放射線療法施行群で増加した（レート比1.30，95％CI 1.15-1.46，p＜0.001）。ただし，乳房部分切除術後症例も含まれていることや，古い照射技術が用いられていることにも留意する必要がある。
二次がんに関しては，2編のシステマティック・レビューと1編のコホート研究により評価した。2編のシステマティック・レビューでは，乳房部分切除術後症例を含むことや，照射範囲が統一されていない点に留意が必要であるが，いずれにおいても照射群は非照射群に比べ乳癌を除く二次がん発症率が増加した（レート比1.23，95％CI 1.12-1.36，p＜0.001，相対リスク1.22，95％CI 1.06-1.41，p＝0.005）22）23）。Taylorらの報告では，乳癌を除く二次がんの発生率は照射群で0.50％，非照射群で0.42％とされている。
患側上肢のリンパ浮腫については，腋窩郭清後にPMRT施行群と非施行群を比較した非直接性の低いメタアナリシスや介入研究はなく，1編の前向きコホート研究のみが抽出され，これを評価した。術後2年目までのリンパ浮腫累積発症リスクはPMRT施行群で23.9％，非施行群で18.3％（レート比1.29，95％CI 0.71-2.35，p＝0.40）と増加したが，統計学的に有意ではなかった24）。一方，放射線照射が非照射に比べてリンパ浮腫を増加させるというメタアナリシスや，領域リンパ節照射によりリンパ浮腫が増加するというメタアナリシスもあり（☞放射線 総説1参照），PMRTによるリンパ浮腫増加の可能性には留意すべきである。
皮膚障害と肺障害についてはEORTC 22922／10925試験における報告をレビューした25）26）。すべての皮膚毒性（皮膚炎・皮膚線維化・色素沈着・毛細血管拡張・その他）は13.6％であった。胸壁または乳房と内胸リンパ節を含む領域リンパ節照射を行った場合の3年までの放射線肺臓炎は0.7％，15年時点での肺線維症の累積発症リスクは5.7％であった。
EBCTCGのメタアナリシスでは薬物療法が現在と異なることによる非直接性が懸念され，本CQではこの非直接性のためにエビデンスの強さが下がると考えられる。また，害については十分なエビデンスがないことからエビデンスの強さは「中」とした。
以上より，益について評価した1編のメタアナリシスでは，PMRTは全生存率への有意な寄与はなかったが，局所・領域リンパ節再発の低下と乳癌死亡率の低下が認められた。非直接性の低い観察研究のメタアナリシスでもPMRT群で局所・領域リンパ節再発の低下が認められた。観察研究のメタアナリシスでは，乳癌死亡率には有意な差はなく，全生存率についてはPMRT群で改善し，EBCTCGメタアナリシスとは異なる結果であったが，バイアスリスクの高い観察研究の統合解析であることに留意する必要がある。害についてはPMRTを行うことによって心疾患による死亡や二次がんの発症率が増加するものの，その絶対値は小さい。PMRTを施行することにより，リンパ浮腫は増加し，肺障害や皮膚障害も生じる可能性がある。ただし，レビューした研究が行われた時代と比べ，放射線治療技術は進歩しており，有害事象の低減が推測される。このように，益と害のバランスは益が大きいと考えられる。
これらを踏まえ，PMRTを受けるかどうかについて，患者の意向はばらつくと考えられる。PMRTを受ける患者にとっては，通院や治療に時間と経費がかかる。有害事象に関しては，年齢や併存症の有無，局在の左右や肥満などに依存する（☞放射線 総説1参照）。また，有害事象に対する患者自身の評価も，個々の価値観によって異なる。PMRTを行うことによってコストはかかるが，一方で，再発した際の治療にかかるコストは非常に高額であり，患者の心身の負担は大きい。
国外のNCCNガイドライン27）やASCO／ASTRO／SSOのガイドライン28）では，リンパ節転移1～3個の場合にPMRTを行うことを強く推奨している。一方，ASCO／ASTRO／SSOのガイドラインでは，局所・領域再発リスクが低い因子や有害事象を増強する因子として，原発巣T1，脈管侵襲なし，リンパ節転移1個，リンパ節転移サイズが小さい，術前薬物療法の効果が高い，低グレード，ホルモン強感受性，高齢，限られた期待余命，有害事象の増強が懸念される併存症などを挙げ，PMRTを省略できる患者群も存在することに言及している。そのほか，郭清リンパ節個数に対する陽性リンパ節個数割合や薬物療法施行予定なども評価し，PMRTを省略できる群が検討されている。現状では一定の見解は定まっていないものの，リスクを総合的に評価したうえで，PMRTを行わないことを選択できる場合もあると考えられる。
推奨決定会議では，同じく転移陽性リンパ節数が1～3個で乳房部分切除術後を対象とした領域リンパ節照射の適否についてのCQと合わせて議論がなされ（☞放射線CQ4参照），両者の病状は類似するが術式およびもととなるエビデンスが異なること，術式の違いで放射線療法の介入に差が生じること（対照群は放射線治療がまったくない群か，全乳房照射群）が議論された。対象の一部ではPMRTを行わないことを選択できる可能性があること，対象条件を推奨文で明確に定義することが難しいことから，1回目の投票の結果，行うことを強く推奨31％，弱く推奨65％，行わないことを弱く推奨4％と意見が分かれたが，2回目の投票では，行うことを強く推奨29％，行うことを弱く推奨71％と，70％以上の合意率で行うことを弱く推奨するとなった。
以上より，エビデンスの強さ，益と害のバランス，患者の希望などを勘案し，推奨は「乳房全切除術後放射線療法（PMRT）を弱く推奨する」とした。
検索キーワード・参考にした二次資料
「乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版」の参考文献に加え，PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Radiotherapy”，“Lymphatic Metastasis”，“Axilla”，“node”，“Mastectomy”，“Adjuvant”，“Lymph Node Excision”，“Lymphedema”，“radiation effects”，“adverse effects”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月までとし998件がヒットした。一次スクリーニングで106編が抽出され，1編がハンドサーチで追加された。二次スクリーニングで32編が抽出され，定性的・定量的システマティック・レビューを行った。
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