BQ8 乳房全切除術後の再建乳房に対する放射線療法は勧められるか？
背 景
乳房再建は乳房全切除術後の整容性を維持するために行われ，一連の乳癌治療の中で選択肢の一つとなっている。乳房全切除術後放射線療法（PMRT）は，腋窩リンパ節転移陽性乳癌においては，複数のランダム化比較試験やメタアナリシスにより局所・領域再発低下と生存率改善が示されていて，PMRTが推奨される症例（☞放射線CQ5，BQ5，7参照）では再建の有無にかかわらず行うことが勧められる。しかしながら，再建乳房への放射線療法は合併症増加の可能性が懸念され，放射線療法による抗腫瘍効果を損なうことなく，乳房再建時の合併症を最小限に抑えることが望まれる。自家組織と人工物による乳房再建時の放射線療法の安全性と整容性への影響について概説した。
BQ8a 自家組織による再建の場合，再建乳房に対する放射線療法は勧められるか？
解 説
自家組織再建は患者の体組織（皮膚・脂肪・筋肉・血管など）を用いた再建法である。自家組織を用いた乳房再建時の放射線療法の影響についての報告は，多くが後ろ向きのコホート研究である。Schaverienらのメタアナリシスでは，照射群は非照射群より脂肪壊死が有意に増加するが〔オッズ比（OR）2.82％，95％CI 1.35-5.92，p＝0.006〕，全有害事象（OR 1.10％，95％CI 0.78-1.54，p＝0.59）や再手術（OR 0.65，95％CI 0.25-1.68，p＝0.38）は有意差がなかった1）。今回，自家組織を用いた一次乳房再建時の放射線療法の害（major complication，脂肪壊死）について，メタアナリシスを行った。Major complication（手術や入院を必要とするような合併症）に関して，9編（照射群410例，非照射群1,229例）での解析の結果，照射群はOR 1.58（13.2％ vs. 12.2％，95％CI 0.93-2.68，p＝0.09）と非照射群に比べてmajor complicationが多い傾向にあるものの，有意差は認められなかった2）～10）。脂肪壊死に関しては，9編（照射群344例，非照射群2,341例）での解析の結果，照射群はOR 2.71（17.2％ vs. 8.1％，95％CI 1.58-4.65，p＝0.0003）と非照射群に比べて脂肪壊死が有意に増加した3）～11）。
整容性低下に関しては，今回メタアナリシスを行うのに十分な報告が存在しなかった。Shahらの定性的システマティック・レビューでは，照射群で再建乳房の拘縮が増加し，整容性は低下する傾向にあると指摘されている12）。
自家組織を用いた再建乳房に対する放射線療法は，脂肪壊死の増加や整容性低下を引き起こす可能性はあるものの，major complicationの明らかな増加は認められておらず，安全性への影響は少ないと考えられる。
現時点では，自家組織を用いた再建乳房に対する放射線療法の安全性・整容性についてのエビデンスは十分とはいえないが，自家組織を用いた乳房再建を行った患者において，乳房再建後に放射線療法が必要な場合は行うことが勧められるが，放射線療法による合併症増加と整容性低下の可能性について患者と話し合うことが望ましい。
BQ8b 人工物による再建の場合，再建乳房に対する放射線療法は勧められるか？
解 説
人工物再建はインプラントを用いた再建法で，インプラントの保険適用以降，その数は増加しており，最も多く行われている手法である。人工物再建では，インプラントを挿入する前に組織拡張器（tissue expander；TE）で拡張し，その後にインプラントに交換する二期再建が行われることが多い。
人工物を用いた乳房再建時の放射線療法の影響についての報告は，多くが後ろ向きのコホート研究である。今回，人工物に照射を行う一次乳房再建時の放射線療法の害（有害事象，整容性低下）についてメタアナリシスを行った。照射される人工物はインプラント，TEのいずれかとした。Major complication（手術や入院を必要とするような合併症）に関しては，11編（照射群996例，非照射群3,654例）で解析した結果，照射群は非照射群に比べてmajor complicationが有意に多かった（21.2％ vs 9.6％，OR 2.62，95％CI 1.82-3.77，p＜0.00001）2）13）～22）。再建失敗（reconstruction failure）に関しては，13編（照射群1,366例，非照射群4,713例）で解析した結果，照射群は非照射群に比べて再建失敗が有意に多かった（17.3％ vs 5.6％，OR 3.32，95％CI 2.02-5.45，p＜0.00001）13）14）17）18）20）21）23）～29）。被膜拘縮（Baker分類Ⅲ以上もしくは手術を必要とする程度のもの）に関しては，10編（照射群742例，非照射群2,436例）で解析した結果，照射群は非照射群に比べて被膜拘縮が有意に多かった（37.7％ vs 6.4％，OR 9.63，95％CI 5.77-16.06，p＜0.00001）15）17）18）28）～34）。整容性低下（Good未満）に関しては，6編（照射群611例，非照射群2,446例）で解析した結果，照射群は非照射群に比べて有意に整容性が低下した（30.9％ vs 7.7％，OR 3.55，95％CI 1.80-6.98，p＝0.0003）17）18）21）28）33）35）。
上記の結果により，人工物による再建乳房への放射線療法は，major complicationや再建失敗，被膜拘縮などの有害事象を増加させ，整容性の低下を引き起こすことが示された。
2013年のインプラントの保険適用以降，術創が乳房に限られる人工物を用いた再建への期待は大きく，PMRTを必要とする高リスク症例においても治療の選択肢となり得る。しかしながら，これまでの検討から有害事象は増加し，整容性も損なわれると考えられる。高リスク症例においては，まずは放射線療法による益を重視すべきであり，再建乳房照射に伴う合併症増加と整容性低下のリスクについて手術前に患者と十分に話し合い，理解を得たうえで，乳房再建を希望するか患者の意向を確認する必要がある。
BQ8c 人工物による二期再建の場合，放射線療法はどのタイミングで行うべきか？
解 説
人工物を用いた再建では，TEで拡張後にインプラントに交換する二期再建が行われることが多い。二期再建の場合，TE挿入時の照射とインプラント入れ替え後の照射の2つの放射線療法のタイミングが考えられる。
人工物による二期再建時の放射線療法のタイミングに関する報告の多くが後ろ向きのコホート研究である。二期再建時の放射線療法のタイミングによる放射線療法の影響（有害事象と整容性低下）についてメタアナリシスを行った。Major complication（手術や入院を必要とするような合併症）に関しては，5編（TE群406例，インプラント群174例）で解析した結果，両群間でmajor complicationの頻度に有意差はなかった（29.1％ vs. 25.3％，OR 1.11，95％CI 0.72-1.73，p＝0.64）36）～40）。再建失敗（reconstruction failure）に関しては，9編（TE群623例，インプラント群670例）で解析した結果，TE群はインプラント群に比べて再建失敗が有意に多かった（19.9％ vs. 11.8％，OR 2.33，95％CI 1.43-3.82，p＝0.0007）36）38）～45）。被膜拘縮（Baker分類Ⅲ以上もしくは手術を必要とする程度のもの）に関しては，3編（TE群141例，インプラント群313例）で解析した結果，TE群はインプラント群に比べて被膜拘縮が有意に少なかった（23.4％ vs 52.7％，OR 0.33，95％CI 0.12-0.92，p＝0.03）40）42）45）。整容性低下（Good未満）に関しては，4編（TE群148例，インプラント群392例）で解析した結果，TE群はインプラント群に比べて有意差はないが整容性低下が少ない傾向にあった（17.6％ vs 30.9％，OR 0.69，95％CI 0.37-1.30，p＝0.25）28）37）41）42）。
国際専門家パネルコンセンサスでは，エビデンスの強さは低いもののインプラント交換後に放射線療法を行うほうが，再建失敗率が低い傾向にあるとしている。しかし，最適なタイミングについて結論は出ていないとし，TEへの照射を禁じてはいない46）。
またTEへ照射する場合，TEの生理食塩水注入用の金属ポート周囲の線量が不均一となるとの報告がある47）。その影響が臨床的に意味のあるものかは明らかではないが，放射線療法の精度低下をきたす要因にはなり得る。
PMRTを必要とする高リスク症例の場合，周術期化学療法が併用されることが多く，放射線療法のタイミングは周術期化学療法の影響を受ける。術後化学療法が施行される場合，術後化学療法中にTEで拡張し，インプラントに入れ替えた後に照射することが多いため，放射線療法のタイミングが問題となることは少ない。一方，術後化学療法が行われずインプラント入れ替えまで放射線療法の待機が望ましくない場合は，TE挿入中に放射線療法を行う場合がある。放射線療法の遅れは腫瘍制御に悪影響を及ぼすおそれがあり（☞放射線BQ9参照），乳房再建のためにそのタイミングを逸するのは避けなければならない。
人工物乳房再建時に放射線療法を行う場合，TE挿入中の照射はインプラント入れ替え後の照射と比べて，再建失敗は増加する。しかしながら，major complicationの頻度と整容性の低下には差はなく，被膜拘縮はTE挿入中の照射のほうが少ない。これまでインプラント入れ替え後の照射が望ましいとされていたが，インプラント入れ替え後の照射のほうがTE挿入中の照射よりも，明らかに安全性が高いというわけではないと考えられる。
人工物による二期再建時に放射線療法が必要な場合，益と害のバランスをとりながら，治療効果を損なわないタイミングで術後放射線療法を行うことが重要である。インプラント入れ替え後の照射が望ましいが，必要と判断されれば，TE挿入中の照射も許容されると考えられる。
本BQは本ガイドライン2018年版ではCQであり，CQとして作成を開始したが，推奨決定会議で「後ろ向き研究の結果がほとんどで今後もランダム化比較試験の実施は困難であること」，「PMRTが必要な症例においては乳房再建をしていても基本的にPMRTを行うことが標準治療であること」から，BQに変更することとなった。
検索キーワード・参考にした二次資料
「乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版」の参考文献に加え，PubMedで，BQ8abは，“Breast Neoplasms”，“Radiotherapy”，“Mammaplasty”，“Autografts”, “Transplantation，Autologous”，“Breast Implants”，“Breast Reconstruction”のキーワードで，BQ8cは，“Breast Neoplasms”，“Radiotherapy”，“Mammaplasty”，“Breast Implants”，“Tissue Expansion Devices”，“Reconstruction”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryでも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月～2021年3月とし，BQ8abで233件が，BQ8cで288件がヒットした。さらにハンドサーチでも関連論文を検索した。その結果，一次スクリーニングとしてBQ8abで76件が，BQ8cで22件が抽出され，二次スクリーニングで内容が適切でないと判断した論文を除外した。最終的にBQ8aはコホート研究8編，症例対照研究2編の計10編，BQ8bはコホート研究23編，症例対照研究1編の計24編，BQ8cはコホート研究10編，症例対照研究1編の計11編により定量的システマティック・レビューを行った。
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