FRQ3 術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除は勧められるか？
背 景
術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除（経過観察）の妥当性について検討した。
解 説
術前化学療法により病理学的完全奏効が得られやすいサブタイプがわかっており，HER2陽性例やトリプルネガティブ例では50％を超える病理学的完全奏効が報告されている1）2）。また，薬物療法・画像検査・病理検査の進歩により，術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する局所治療に注目が集まっている3）4）。
術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除例の全生存に関する報告は，ビッグデータを用いた後ろ向き研究が1つある5）。非切除による一番重要な「害」は全生存の低下である。術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除例（n＝45）の5年生存率は96.8％と良好であり，手術で病理学的完全奏効と確認された患者群（n＝3,938，5年生存率92.5％）に比べても遜色がなかった5）。この検討から，死因に影響しない非切除例が相当数いることが示された。
術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除例の局所再発率に関する症例集積は2編あり，34.1％（n＝44，観察期間中央値124カ月）および31.2％（n＝32，観察期間中央値16.8年）と報告されており，いずれも長期の経過観察期間とはいえ極めて高率に局所再発を認めており，許容範囲外である6）7）。高い局所再発率の原因として，いずれの検討も患者登録期間が1980年代と古いことから，臨床的効果の評価が不適切であったためと考えられる。
現時点では，術前のPETやMRI画像単独での，術前化学療法における病理学的完全奏効の予測は不十分である（☞乳癌診療ガイドライン②疫学・診断編2022年版 検診・画像診断FRQ7参照）。そこで現在世界各地で，術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除を安全に実現するための前準備として，低侵襲組織生検（minimally invasive biopsy）を用いた病理学的完全奏効との一致率を評価する臨床試験が行われている。一部の試験で良好な一致率（偽陰性率5％）が報告されているものの8），システマティック・レビューでは十分な一致率は得られていないと報告している4）。
一方，術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対して，標準治療である切除を行った場合の局所再発率はどの程度であろうか？ 国内多施設共同研究からの報告では，HER2陽性やトリプルネガティブ乳癌に対する術前化学療法後に乳房温存療法が行われ，手術によって病理学的奏効と確認された浸潤癌患者（n＝276）について，5年局所再発率は4.5％であり，診断時年齢が40歳以上の場合は5年局所再発率が3.1％と低率であったと報告されている9）。
現在，国内外において術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除の妥当性を検証する前向き試験が行われている3）10）。MDアンダーソンがんセンターにおいて，HER2陽性やトリプルネガティブ乳癌でcT1／2 cN0／1の患者を対象に乳房手術省略に関する単施設第Ⅱ相試験が進行中である3）。同様にわが国においても，HER2陽性乳癌でcT1／2 cN0の患者を対象に手術省略に関する多施設共同第Ⅱ相試験が進行中である10）。
以上より，術前化学療法で臨床的に完全奏効を得られた浸潤性乳癌に対する非切除は勧められない（切除が勧められる）。現在行われている前向き試験の結果が待たれる3）10）。なお，本FRQは当初CQとして取り上げ，定性的システマティック・レビューを行い討議したが，推奨会議において，現代の薬物療法・画像検査・病理検査を反映した手術省略に関する前向きデータがいまだ十分に存在しないことから，CQとして取り上げるには時期尚早との意見が出され，今回はFRQとして取り上げることにした。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Neoadjuvant Therapy”，“Mastectomy”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月までとし，944件がヒットした。それ以外にハンドサーチで5編の論文が追加された。
参考文献
1）Schmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, et al；KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020；382（9）：810-21. ［PMID：32101663］
2）Loibl S, Jackisch C, Schneeweiss A, Schmatloch S, Aktas B, Denkert C, et al；investigators of the German Breast Group（GBG）and the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie―Breast（AGO-B）study groups. Dual HER2-blockade with pertuzumab and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer：a subanalysis of data from the randomized phase Ⅲ GeparSepto trial. Ann Oncol. 2017；28（3）：497-504. ［PMID：27831502］
3）Kuerer HM, Vrancken Peeters MTFD, Rea DW, Basik M, De Los Santos J, Heil J. Nonoperative management for invasive breast cancer after neoadjuvant systemic therapy：conceptual basis and fundamental international feasibility clinical trials. Ann Surg Oncol. 2017；24（10）：2855-62. ［PMID：28766204］
4）Li Y, Zhou Y, Mao F, Lin Y, Zhang X, Shen S, et al. The Diagnostic performance of minimally invasive biopsy in predicting breast pathological complete response after neoadjuvant systemic therapy in breast cancer：a meta-analysis. Front Oncol. 2020；10：933. ［PMID：32676452］
5）Özkurt E, Sakai T, Wong SM, Tukenmez M, Golshan M. Survival outcomes for patients with clinical complete response after neoadjuvant chemotherapy：is omitting surgery an option? Ann Surg Oncol. 2019；26（10）：3260-8. ［PMID：31342356］
6）Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, Durand M, Floquet A, Debled M, et al；Institut Bergonié Bordeaux Groupe Sein（IBBGS）. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm：a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up. Ann Oncol. 1999；10（1）：47-52. ［PMID：10076721］
7）Low JA, Berman AW, Steinberg SM, Danforth DN, Lippman ME, Swain SM. Long-term follow-up for locally advanced and inflammatory breast cancer patients treated with multimodality therapy. J Clin Oncol. 2004；22（20）：4067-74. ［PMID：15483018］
8）Kuerer HM, Rauch GM, Krishnamurthy S, Adrada BE, Caudle AS, DeSnyder SM, et al. A clinical feasibility trial for identification of exceptional responders in whom breast cancer surgery can be eliminated following neoadjuvant systemic therapy. Ann Surg. 2018；267（5）：946-51. ［PMID：28549010］
9）Ishitobi M, Matsuda N, Tazo M, Nakayama S, Tokui R, Ogawa T, et al. Risk factors for ipsilateral breast tumor recurrence in triple-negative or HER2-positive breast cancer patients who achieve a pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2021；28（5）：2545-52. ［PMID：33021710］
10）Shigematsu H, Fujisawa T, Shien T, Iwata H. Omitting surgery for early breast cancer showing clinical complete response to primary systemic therapy. Jpn J Clin Oncol. 2020；50（6）：629-34. ［PMID：32378709］