FRQ2 浸潤癌/非浸潤癌に対する乳房部分切除術において，断端陽性と診断された場合に外科的切除は勧められるか？
背 景
病理学的断端診断が乳房部分切除術後の局所再発リスクに強く関連することは，多くの報告で示されている。2014，2016年にSSO（Society of Surgical Oncology）とASTRO（American Society for Radiation Oncology）から浸潤癌／非浸潤癌における乳房温存療法（乳房部分切除＋放射線療法）の断端に対するコンセンサスガイドラインが発布された1）2）。この内容をもとに，2018年版乳癌診療ガイドラインで浸潤癌／非浸潤癌に対する外科的切除が必要な断端陽性をそれぞれ，切除断端に浸潤癌もしくは非浸潤癌の露出があること／切除断端から2 mm未満に癌細胞があることとした。乳房部分切除術標本の切除断端に対する治療指針を，現在得られるエビデンスをもとに概説する。
解 説
乳房部分切除術や手術標本の取り扱い，病理診断には，国，地域，病院や治療医ごとに違いがあり，乳房部分切除術後の断端診断を完全に統一することは難しく，断端陽性には多様な病態が混在している。そのため乳房部分切除術後に断端陽性と診断されたとき，追加の外科的切除が必要か，放射線療法のみで十分であるのかを明らかにした前向きのランダム化比較試験は存在しない。
2014年の浸潤癌における乳房温存療法時の断端を定めるガイドライン1）のきっかけとなったHoussamiら3）のメタアナリシスでは，1979～2001年に治療が行われた浸潤性乳管癌に対する乳房部分切除術後の局所再発と病理組織学的に明確な断端基準が記載されている33の報告が対象となっている。断端陽性〔各試験（施設）による定義〕は断端陰性の2倍の局所再発リスクがみられ〔オッズ比（OR）1.97（95％CI 1.73-2.25），p＜0.001〕，全身治療，ブースト照射追加，ホルモン受容体の有無による補正をしてもその傾向は変わらなかった。また，断端陰性のマージン幅（＞0 mm, 1 mm, 2 mm, 5 mm）により局所再発率を検討したところ，オッズ比はマージン幅が広くなるにつれて小さくなる傾向はあったが（OR 1.47，1.0，0.95，0.65，p＝0.12），ばらつきが大きく，有意な差はみられなかった。断端陰性と診断するためのより広いマージン幅は，狭いマージン幅と比べて長期的には利益になっていないようであると結論付けている。さらに，2020年に上記メタアナリシスは38の研究を対象とし，観察期間中央値7.3年のものに改訂されたが，癌細胞の露出が温存乳房内再発のリスクを増加させるという結論は変わらなかった4）。断端陽性は陰性に比べて有意に局所再発率が高まるという結論は，対象となっている2つのメタアナリシスで一貫性があり，2014年のSSO／ASTROのガイドラインでは，断端陽性の定義は切除断端に浸潤癌もしくは非浸潤癌の露出があることと定義して，再切除の適応を決めるべきであるとしている1）。
2014年のガイドライン発布以前と以後を比較したメタアナリシスのなかで，乳房部分切除術後の再手術率が0.76になったことが報告されているように5），治療成績が保証されるのであれば，より侵襲が少ない治療を患者・外科医が選択していた。
非浸潤性乳管癌（DCIS）に対する乳房部分切除術についても，浸潤癌と同様に，適切なマージン幅とそれに対する治療方針に関して統一されたガイドラインはなかったため，同様のメタアナリシスが施行された2）。局所再発と病理組織学的な断端状況が定義された20の報告を解析すると，断端陰性〔各試験（施設）による定義〕は断端陽性＋近接に対して局所再発リスクが半分となっていた〔OR 0.53（p＞0.001）〕。さらに，ネットワークアナリシスでの解析では，断端陰性のマージン幅（＞0 or 1 mm，2 mm，3 or 5 mm，10 mm）による局所再発率のオッズ比はいずれも有意に低く算出された（OR 0.45，0.32，0.30，0.32）。この結果を受けて，2016年にSSO／ASTROがDCISに対する乳房温存療法のガイドラインとして，2 mm以上のマージン幅をDCISの至適マージンとして（断端の定義を2 mmとすることに関しての明確なエビデンスはない）全乳房照射をすることは，低い局所再発率であり，かつ再手術率を低下させることにつながるとしている6）。
病理診断における断端陽性の定義が世界のコンセンサスとして示されたが，この断端陽性においても多様なケースが存在する。画像で描出し得なかった多量の癌が残っている状況から，ごく少量の癌しか遺残していない状況，また癌細胞の性質によっては，癌遺残があっても術後の放射線療法や全身治療で長期間コントロールされるものや，少量の癌遺残であっても直ちに再発をきたすものがある。断端状況に加えて癌の性質等も考慮した臨床医の総合判断をもとに，追加治療の是非を相談することが望ましい。特に非浸潤癌においては，完全に切除がなされれば完治し得る病態であることや，局所再発の半数は浸潤癌として再発することが知られており，患者を含めて慎重に検討することが望ましい。
本FRQは前回CQとして取り上げており，今回も定性的システマティック・レビューを行い，討議した。しかし，乳房部分切除術後に断端陽性と診断された際に，外科的切除が必要なのか，放射線療法（±ブースト照射）で十分であるのかという元のCQに対して，直接回答が得られるデータはまだ存在しない。断端陽性の定義が定まり，今後，長期予後についてのデータが揃ってはじめて十分な解析が可能となると考えられた。それゆえに今回はFRQとして取り上げることにした。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Mastectomy, Segmental”，“Neoplasm Recurrence, Local”，“positive”，“margin”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2021年6月までとし，732件がヒットした。一次・二次スクリーニングで抽出された論文の中で，今回のCQに適切と思われる最新のシステマティック・レビュー論文にハンドサーチの論文を加え，定量的および定性的システマティック・レビューを行った。
参考文献
1）Buchholz TA, Somerfield MR, Griggs JJ, El-Eid S, Hammond ME, Lyman GH, et al. Margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stage Ⅰ and Ⅱ invasive breast cancer：American Society of Clinical Oncology endorsement of the Society of Surgical Oncology／American Society for Radiation Oncology consensus guideline. J Clin Oncol. 2014；32（14）：1502-6. ［PMID：24711553］
2）Marinovich ML, Azizi L, Macaskill P, Irwig L, Morrow M, Solin LJ, et al. The association of surgical margins and local recurrence in women with ductal carcinoma in situ treated with breast-conserving therapy：a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2016；23（12）：3811-3821. ［PMID：27527715］
3）Houssami N, Macaskill P, Marinovich ML, Morrow M. The association of surgical margins and local recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with breast-conserving therapy：a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2014；21（3）：717-30. ［PMID：24473640］
4）Shah C, Hobbs BP, Vicini F, Al-Hilli Z, Manyam BV, Verma V, et al. The diminishing impact of margin definitions and width on local recurrence rates following breast-conserving therapy for early-stage invasive cancer：a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2020；27（12）：4628-36. ［PMID：32712894］
5）Marinovich ML, Noguchi N, Morrow M, Houssami N. Changes in reoperation after publication of consensus guidelines on margins for breast-conserving surgery：a systematic review and meta-analysis. JAMA Surg. 2020；155（10）：e203025. ［PMID：32857107］
6）Morrow M, Van Zee KJ, Solin LJ, Houssami N, Chavez-MacGregor M, Harris JR, Horton J, Hwang S, Johnson PL, Marinovich ML, Schnitt SJ, Wapnir I, Moran MS. Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology-American Society of Clinical Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol. 2016；34（33）：4040-6. ［PMID：27528719］