CQ3 BRCA病的バリアントをもつ女性にリスク低減乳房切除術（RRM）は勧められるか？
背 景・目 的
BRCA1あるいはBRCA2病的バリアントを有する女性における70歳までの乳癌発症リスクは，最近のメタアナリシスの報告によると，それぞれ64.6％（95％CI 59.5-69.4），61.0%（95％CI 48.1-72.5）と高率である（二次資料①）。よって，BRCA1あるいはBRCA2病的バリアントが明らかとなった女性に対して，有効な予防対策を講じることは重要な課題である（二次資料②）。BRCA病的バリアント保持者におけるリスク低減乳房切除術（RRM）の益のアウトカムとして，乳癌発症リスク低減効果（重要度9点），全生存率改善効果（重要度8点），手術の満足度（重要度5点），癌への不安軽減効果（重要度7点）を，害のアウトカムとして費用対効果（重要度7点）の5つを設定した。
また，RRMについて，乳癌未発症者における両側リスク低減乳房切除術（BRRM）および一側乳房切除後の乳癌既発症者に対側の乳房を切除する対側リスク低減乳房切除術（CRRM）の2つに分けて検討する。
解 説
BRCA1あるいはBRCA2病的バリアントを有する女性では，病的バリアントをもたない女性と比較して乳癌発症リスクが高いことが知られている。こうした乳癌発症リスクの高い女性を対象としてRRMのランダム化比較試験は，倫理的理由からも実施不可能である。
1）乳癌発症リスク低減効果
（1）BRRM
Liらのメタアナリシスの報告がある。これによると，BRRMでは，相対リスク（RR）が0.11（95％CI 0.04-0.32）と有意に減少することが示されている（図1a）1）。また，De FeliceらによるRRSOの影響を考慮したBRRMの乳癌発症リスクに関するメタアナリシスでも，また，BRRM群ではRRSOを受けていない群〔（RR 0.06（95％CI 0.01-0.41）〕およびRRSOを受けた群〔RR 0.11（95％CI 0.01-0.86）〕とどちらも有意なリスク低減効果を示している（図2※）2）。※図2は転載許諾の都合によりWeb版には掲載していません。書籍版または原著論文をご参照ください。
（2）CRRM
Liらのメタアナリシスでは，CRRM群ではRR 0.07（95％CI 0.04-0.15）と有意に乳癌発症リスクは減少していた（図1b）1）。
最近は，乳頭を温存する乳頭温存リスク低減乳房切除術（NSRRM）の報告がみられる。Stanckらは乳頭温存BRRMを行った105人平均観察期間50カ月で新たな乳癌発症は認められなかった（検診群は観察期間中央値58.3カ月で9人乳癌発症）3）。Jakubらも346例のNSRRMを報告している。平均観察期間56カ月でリスク低減手術なしの場合は，モデル予測から22の新たな乳癌発症が予想されるところ，新たな乳癌発症は認められなかった4）。サーベイランス群との比較検討は検索する限り3）の一報ではあるが，NSRRMも乳癌発症減少効果が認められると考えられる。
以上より，BRRMおよびCRRMにより乳癌発症リスクが減少するのはほぼ確実である。
2）全生存率改善効果
（1）BRRM
2つの検討論文があり，メタアナリシスを行ったところ，ハザード比（HR）で総死亡率は減少傾向にあるものの有意な減少とはなっていない〔HR 0.23（95％CI 0.05-1.02）〕。また，1つの論文ではRRSOの影響を排除できたが，もう1つの論文では両群間にRRSOを受けた患者の割合に有意差を認めている（54％ vs 38％，p＜0.001）5）6）。
BRCA病的バリアント保持者をBRCA1とBRCA2に分けて解析した研究では，BRRMを受けたBRCA1病的バリアント保持者722人およびBRCA2病的バリアント保持者406人をそれぞれサーベイランス群と比較した。その結果，BRCA1病的バリアント保持者では乳癌死亡率および総死亡率の有意な減少を認めたが〔HR 0.40（95％CI 0.20-0.80）〕，BRCA2では有意な差を認めなかった〔HR 0.45（95％CI 0.15-1.36）〕7）。RRMの生存率改善効果はある特定のサブグループに認められる可能性もあり，今後，さらに詳細な検討が必要である7）。
（2）CRRM
2018年版のメタアナリシスにさらに1報追加して5報を用いて検討した8）。メタアナリシスでは，HRで有意な死亡率の減少を示した〔HR 0.48（95％CI 0.35-0.64）〕。4つの論文のうち，1つはRRSOの影響を分けて検討している9）～12）。他の1つはRRSOの既往者の割合が80％ vs 66％で有意差なし，ではあるが，残りの2報はそれぞれ，71.8％ vs 48.0％（p＜0.001），80％ vs 69％（p＝0.002）と有意差をもってCRRM群の患者にRRSOを受けている人が多い。文献8の検討もRRSOの影響を考慮していない。CRRMにおいて，RRSO＋とRRSO－を分けて検討している報告をみると，総死亡はそれぞれ7％，12％となっている9）。CRRMではメタアナリシスで有意に総死亡率の減少を示しているが，RRSOを受ける関連要因としてRRMを受けていることはわが国でも有意な因子として示されており，交絡因子としてRRSOの影響を完全に排除できていない点が課題として残る。
3）患者の満足度
リスク低減手術は，今後の自らの健康管理のために，今ある情報をもとに，自分の意思で受けることを決めるマネジメントにおける選択肢の一つである。そこで，自らも納得し，術後満足できる状態であることが望まれる。
D’Alonzoらは，79人のリスク低減手術を受けた人を対象にアンケート調査を行っている。95％の人がRRMは乳癌発症リスクを減少させる効果を適切に認識していたが，65％しか美容的な満足度は得られていなかった13）。RRMの満足度に関するシステマティック・レビューによると，文献13と同様に乳癌発症リスクが減少し，不安が軽減するということで，多くの患者はRRMを受けた決断に満足度が高く，RRMを受けたことを後悔している頻度は低い。一方で，再建乳房を含む美容的な満足度はRRMを受けたことに対する満足度よりも低い傾向にある14）（二次資料③）。
4）不安軽減効果
関連する論文は9報あった。これらはBRRMを対象としている。これらによると，RRMによりHADSスコアで不安や乳癌発症の心配について，RRM後6カ月，1年後と減少傾向にある15）16）。一方，長期的な観察を行った研究では，RRM 5年後の不安がRRM 1年後より増加している論文もみられる17）。今回新たに検討した論文でもRRM群では不安軽減効果が示されている18）。
また前述の満足度とも関連があるが，RRMによりボディイメージの変化，sexual activityの減少等がRRM後のQOLに関する複数の論文においてRRMのマイナス要因として挙げられている（二次資料③）。
5）費用対効果
QOLを加味した医療経済の検討はすべてBRRMを前提として試算されている。Markovモデルをもとに，各国における乳癌診療に要するコスト，乳癌発症リスク，再発リスク，QOL等を仮定して，試算を行っている。評価指標は主に増分費用効果比〔ICER：1 QALY（質調整生存率）改善するために必要となる追加費用〕および費用効果・費用便益比（健康な1年を得る費用，Year of Life Saved；YLS）である。わが国からリスク低減手術の費用対効果をみた報告がある。BRCA病的バリアント保持者の対策として，35歳からサーベイランス検診を開始した場合，35歳でRRMを受けた場合，45歳でRRSOを受けた場合，35歳でRRMと45歳でRRSOの両者を受けた場合の4つの対策を，Markovモデルを用いて比較検討した。その結果，BRCA1病的バリアント保持者ではRRM＋RRSO群が，またBRCA2ではRRM群が最もQALYが増加し，かつコストが最もかからない費用効果の高いマネジメントであった19）。海外からの報告もいずれもサーベイランス群と比較して，RRSO単独あるいはRRSO＋RRMの優位性を示している20）21）。
以上よりBRCA病的バリアント保持者において，RRMによる利益と損失について適切な認識をもって対策の選択肢としてRRMを選択するのであれば，実施を考慮してよいと考えられる。ただしRRMの生命予後に関するデータに関して，BRRMは2報しかなく，死亡率の減少傾向を認めるが，統計学的な有意差は微妙であり，エビデンスが不十分である。また，CRRMは複数の臨床研究があり，HRも有意な減少を認めているが，交絡因子であるRRSOの影響を完全に排除できていない。最近，BRRMはBRCA1病的バリアント保持者では全生存率の改善効果があるが，BRCA2病的バリアント保持者では認めないとの報告もあり，今後，さらにサブグループ解析等より詳細な臨床研究が望まれる。
推奨決定会議において，BRCA病的バリアントを有する乳癌既発症者におけるCRRM実施に関しては，患者さんの価値観の多様性への配慮や生存率の改善効果に関して不確実性が残る等を総合的に勘案し，推奨の強さを2018年度版の1から2とすることに決定した。
RRMは医療者が実施を推奨するものではなく，対象者が自らの意思で実施を選択するのが原則であり，医療者は事前にRRMの利益と損失に関する十分な情報を提供する必要がある。
RRMは2020年4月より保険収載された。BRCA1あるいはBRCA2に病的バリアント（pathogenicあるいはlikely pathogenic）が確認されている乳癌あるいは卵巣癌患者を対象として，「K475乳房切除術」として地方厚生局長等に届け出た保険医療機関において，実施可能である22）。
検索キーワード
PubMed，Cochrane Libraryで“Risk reducing mastectomy”，“prophylactic mastectomy”，“HBOC”，“BRCA”のキーワードで検索した。また，医中誌でリスク低減乳房切除術，予防的乳房切除術，遺伝性乳癌，BRCAのキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとした。これらのデータベースサーチで280件（PubMed：205, Cochrane：5，医中誌：70）またハンドサーチで22件（2021年10月まで）をまずリストアップした。このうち，一次スクリーニングで89の論文に絞り込んだ。さらにそれぞれのアウトカムの検討を行う際に，二次スクリーニングを行い，47の文献を採用して検討した。さらに2018年版で検討した42の文献も適宜参照した。
参考にした二次資料
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- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/Familial High-Risk Assessment：Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 1.2022. https://www.nccn.org/（アクセス日：2021/8/11）
- Carbine NE, Lostumbo L, Wallace J, Ko H. Risk-reducing mastectomy for the prevention of primary breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018；4（4）：CD002748. ［PMID：29620792］
参考文献
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