BQ7   肥満は乳癌発症リスクと関連するか？

BQ7a　閉経前女性の場合

BQ7b　閉経後女性の場合

エビデンスグレードを決めるにあたって

　Body mass index（BMI）と乳癌発症リスクに関しては，2014年に日本人を対象とした8つのコホート研究のプール解析の結果が報告された。この解析の対象者数は183,940人，平均観察期間は11.9年と，日本人女性を対象とした研究報告としては最大規模である。
　この報告でも，閉経後女性においてはBMIの増加は乳癌発症リスクの増加と有意に関連していた。さらに，閉経前女性においても，BMIが30以上の高度肥満女性で有意な乳癌発症リスクの増加が認められた。特に欧米を中心とした閉経前女性の肥満は乳癌発症リスクをほぼ確実に減少させると考えられているが，アジア人においては相反する結果が示され，アジア人と欧米人ではBMIが乳癌発症リスクに及ぼす影響が異なる可能性が示唆された。本項では2018年の本診療ガイドラインにおける日本人を対象とした研究を重視した記載変更から新たな変更はなく，最近の研究結果の記載を追加した。

背　景

　肥満が女性の健康に悪い影響を与えることは多くの科学的根拠により示されており，あらゆる死亡リスクを増加させる。肥満が発癌に及ぼすメカニズムに関しては，脂肪組織から放出される脂肪酸，レプチン（leptin），腫瘍壊死因子（TNF-α）の量が増え，アディポネクチン（adiponectin）の量が減ることでインスリン抵抗性が高まり，慢性的な高インスリン血症になることが関連していると推察されている。インスリンは，① インスリン受容体への直接作用，② インスリン成長因子（IGF-Ⅰ）の合成と生物学的利用度の亢進により，標的細胞のアポトーシスの抑制と細胞増殖を促進することがin vitroや動物実験で確認されているが（二次資料①），ヒト集団を対象とする疫学研究でも発癌リスクとの関連が報告されている。また，乳癌の発生・増殖にはエストロゲンが重要な働きをしているが，これは，肥満により脂肪組織でのアロマターゼの発現が亢進することで副腎皮質由来のアンドロステンジオン（生理活性が低いアンドロゲン）から変換されるエストラジオール（生理活性の高いエストロゲン）の濃度が乳腺組織中で上昇し，乳腺上皮細胞に作用する機序として知られている。この機序はホルモン受容体陽性乳癌の発症要因として想定される。欧米では多くの女性が肥満状態にあり，乳癌との関連性に関する研究が盛んに行われているが，「肥満」の定義は，体重，BMI，胴囲，ウエストヒップ比（WHR）等さまざまである。本項では一般的に用いられているBMIを採用し，EBMの手法に従って「肥満と乳癌発症リスク」の間に関連性があるか否かを概説する。

解　説

1）WCRF／AICRのステートメント
　2007年11月にWCRF／AICRが作成した「Food，Nutrition，Physical Activity and the Prevention of Cancer：a Global Perspective」第2版ではコホート研究と症例対照研究の用量反応メタアナリシス（2 kg／m²のBMIの増加による乳癌発症リスクの検討）の結果が閉経後女性，閉経前女性において報告された。閉経後女性ではコホート研究で相対リスク（RR）1.03（95％CI 1.01-1.04），症例対照研究でRR 1.05（95％CI 1.05-1.06）といずれもリスク増加を示しており，5 kg／m²のBMI増加ではそれぞれ8％，13％のリスク増加があると推定され，「閉経後女性において肥満は，乳癌発症リスクを確実に増加させる（Convincing）」とされた。一方，閉経前女性ではコホート研究でRR 0.94（95％CI 0.92-0.95），症例対照研究でRR 0.97（95％CI 0.96-0.97）といずれもリスク減少を示しており，5 kg／m²のBMI増加ではコホート研究のメタアナリシスの結果からは15％のリスク減少があると推定され，「閉経前女性において肥満は，乳癌発症リスクをほぼ確実に減少させる（Probable）」とされた（二次資料②）。2008年には最新の大規模なシステマティック・レビューとメタアナリシスが1件報告されており，同様の結果〔閉経後ではRR 1.12（95％CI 1.08-1.16），閉経前では〔RR 0.92（95％CI 0.88-0.97）〕を示していた^1）。WCRF／AICRの報告は2010年，2017年に更新されているが，結論は同様であった（二次資料③，④）。なお，BRCA1あるいはBRCA2病的バリアント保持者においては肥満と乳癌発症リスクは関連なしとする研究報告がなされている^2）。

　本診療ガイドライン2018年版以降の報告としては，2019年にWCRF／AICRから発表されたContinuous Update Project（CUP）による報告があるが，用量反応メタアナリシス（5 kg／m²のBMIの増加による乳癌発症リスクの検討）においてやはり2017年以前と同様の結果（閉経後ではリスク増加，閉経前ではリスク減少）が示されており，ステートメントに変わりはなかった（二次資料⑤）。閉経後女性では，2019年のCUPの報告において56件の研究による用量反応メタアナリシスが行われ，RR 1.12（95％CI 1.09-1.15，I²＝74％，傾向検定p＜0.001）であり，欧米人の観察研究とアジア人（日本を含む）の観察研究の結果も一致しており〔欧州RR 1.12（95％CI 1.09-1.15），北米RR 1.10（95％CI 1.08-1.12），アジアRR 1.37（95％CI 1.24-1.50）〕，人種間で差は認められなかった。その後，2021年に報告された20件のコホート研究のプール解析（BMI≧30 kg／m²と＜21 kg／m²との比較）でもRR 1.61（95％CI 1.45-1.79）と同様の結果が報告されており^3），閉経後女性において肥満が乳癌発症リスクの増加をもたらすことは確実と考えられる。サブタイプでは2019年のCUPの報告において20件の研究の用量反応メタアナリシスが行われ，ホルモン受容体陽性乳癌の発症リスクの増加が示されており〔エストロゲン受容体（ER）陽性：RR 1.17（95％CI 1.09-1.25），プロゲステロン受容体（PgR）陽性：RR 1.47（95％CI 1.36-1.60）〕（二次資料④），2021年に報告された20件のコホート研究のプール解析でも同様にホルモン受容体陽性乳癌の発症リスクの増加が示されていた〔ER陽性：RR 1.61（95％CI 1.45-1.79），PgR陽性：RR 1.95（95％CI 1.72-2.21）〕^3）。またこの研究では18～20歳以降の体重増加は閉経後女性における乳癌発症リスクを用量依存的に有意に増加させることが報告されており，体重20 kg以上の増加ではRR 1.68（95％CI 1.48-1.90）でありサブタイプではホルモン受容体陽性乳癌の発症リスクが有意に増加していた〔ER陽性：RR 1.65（95％CI 1.42-1.91），PgR陽性：RR 1.88（95％CI 1.56-2.28）〕。

　一方，閉経前女性では，2019年のCUPの報告において37件の研究による用量反応メタアナリシスが行われ，RR 0.93（95％CI 0.90-0.97，I²＝55％，傾向検定p＝0.001）であったが，欧米人の結果〔欧州：RR 0.89（95％CI 0.86-0.92），北米：RR 0.97（95％CI 0.91-1.03）〕とアジア人（日本を含む）の結果〔RR 1.16（95％CI 0.99-1.37）〕は相反しており，閉経前女性において肥満が乳癌発症リスクを減少させるかどうかに関しては人種間で差がある可能性があり，議論の余地がある（二次資料④）。また，この報告においてアジア人のデータは9件の研究中8件が日本人のコホート研究であった^4）。2018年にPremenopausal Breast Cancer Collaborative Groupから報告された19件のコホート研究のプール解析の結果（計758,592人の閉経前女性のデータ）では，18～54歳までのすべての年齢層において肥満は乳癌発症リスクを有意に減少させており（12～23％のリスク減少），用量反応関係を伴っていた^5）。2021年に報告された20件のコホート研究のプール解析の報告でもRR 0.78（95％CI 0.64-0.93）と同様に乳癌発症リスクが減少していた^3）。サブタイプでは2019年のCUPの報告において7件の研究の用量反応メタアナリシスが行われているが，ホルモン受容体の発現に関しての有意差は示されなかった〔ER陽性：RR 1.02（95％CI 0.90-1.15），ER陰性：RR 1.01（95％CI 0.94-1.08）〕（二次資料④）。Premenopausal Breast Cancer Collaborative Groupから報告された19件のコホート研究のプール解析ではすべての年齢層でホルモン受容体陽性乳癌の発症リスクが有意に減少しており，18～24歳までの年齢層ではホルモン受容体陰性乳癌（HER2-enriched，トリプルネガティブsubtype）でもリスク減少が示された^5）。2021年に報告された20件のコホート研究のプール解析の報告ではホルモン受容体陽性乳癌の発症リスクが有意に減少していた〔ER陽性：RR 0.67（95％CI 0.53-0.84），PgR陽性：RR 0.68（95％CI 0.57-0.82）〕^3）。

2）日本人，アジア人における検討
　2013年版までに日本人における「肥満と乳癌発症リスク」の関連を検討した研究は，4件の症例対照研究があり^6）～9），すべての研究において，肥満は閉経後乳癌の発症リスクを増加させるとの結果である。1件の研究において，肥満は閉経前乳癌のリスクを減少させると報告されていた^9）。また，成長期のBMIと乳癌発症リスクを調査した大規模コホート研究では，20歳までのBMI低値は乳癌発症リスクを増加させ，一方で20歳以降のBMI増加は閉経後ホルモン受容体陽性乳癌の発症を増加させると報告されていた^10）。

　2015年版の検索の結果，日本人に関する研究は3件であった。1件の症例対照研究において，全体としてはBMIが30以上でホルモン受容体陽性乳癌の発症リスクが増加するとされ〔オッズ比（OR）2.41（95％CI 1.37-4.23，傾向検定のp＝0.0001）〕，閉経後ではそれが顕著である〔OR 6.24（95％CI 2.68-14.53，傾向検定のp＜0.0001）〕とする報告がなされていた^11）。1件の大規模コホート研究で，閉経後の肥満はBMI 24以上29未満でハザード比（HR）1.50（95％CI 1.09-2.08），29以上で2.13（.95％CI 1.09-4.16）と直線的に乳癌発症リスクを増加させると報告されていた^12）。特に20歳以降に体重が増加し，その後肥満に陥った60歳以上の女性では乳癌発症リスク増加が顕著であった。同報告では閉経前女性ではBMIと乳癌発症リスクとの関連はなしとされていた。一方，8つのコホート研究をプール解析した1件で，閉経後の肥満に関しては同様の結果であったが，閉経前女性においてもBMIに比例して直線的に乳癌発症リスクが増加する傾向が示され〔BMI 30以上ではHR 2.25（95％CI 1.10-4.60）〕^4），西洋人とアジア人では肥満と乳癌発症リスクの関連が逆である可能性を示唆された。この報告は日本人における大規模なプール解析でありデータの精度はかなり高い。

　2018年版の検索では再び閉経前女性の肥満と乳癌発症リスクには関連がないとする報告が1件なされていた^13）。

　2021年版の検索では2019年に報告された日本人女性33,410人のデータを解析したコホート研究が1件あり，BMI 25.0以上26.9以下で閉経後の肥満は乳癌発症リスクの増加と関連していたが〔RR 1.88（95％CI 1.28-2.78）〕，閉経前の肥満は乳癌発症リスクと関連性はなかった〔RR 0.88（95％CI 0.42-1.84）〕^14）。

　以上のようにこれまでの日本人を対象とした研究結果からは，肥満が閉経後女性の乳癌発症リスクを増加させることは確実であると考えられる。一方，閉経前女性の乳癌発症リスクとの関連性についてはリスクを増加させるという報告もあるが，関連性がないという報告もあり，議論の余地がある。

　肥満と閉経前女性との関連については，同じアジア人として韓国人女性を対象とした2018年以降の研究で2件のコホート研究，1件の症例対照研究が報告されている。2件のコホート研究ではHR 0.96（95％CI 0.92-0.999）（BMI：normal vs 25.0-29.9），HR 0.89（95％CI 0.81-0.97）（BMI：18.5-22.9（normal）vs≧30）^15），HR 0.95（95％CI 0.91-0.98）（BMI：normal vs 25.0-29.9），HR 0.90（95％CI 0.82-0.98）（BMI：normal vs≧30）^16）とリスク減少を認め，1件の症例対照研究でOR 1.24（95％CI 1.06-1.45）（Luminal-A like subtype），OR 1.43（95％CI 1.26-1.62）（HER2-enriched subtype），OR 1.60（95％CI 1.27-2.02）（トリプルネガティブsubtype）（BMI：normal vs≧30）とそれぞれのサブタイプでリスクの増加を認めた^17）。また，中国人女性を対象とした2016年に報告された1件の症例対照研究ではOR 1.88（95％CI 1.31-2.69）（Luminal subtype），OR 2.51（95％CI 1.53-4.12）（トリプルネガティブ）と2つのサブタイプでリスクの増加を認めた^18）。

　以上より，閉経後女性ではWCRF／AICRの報告内容と日本人を含めアジア人の観察研究の報告内容は一致しているため，肥満が乳癌発症リスクを増加させることは確実と判断され，サブタイプではホルモン受容体陽性乳癌の発症リスクが有意に増加すると考えられる。一方，閉経前女性ではWCRF／AICRの報告内容と日本人の8つのコホート研究のプール解析^4）の結果は異なっており，2018年度版においてはわが国における大規模な報告である点を鑑み，閉経前女性においても肥満が乳癌発症リスクを増加させる可能性があると判断された。しかし，2021年版の検索では閉経前日本人女性を対象とした新たな研究報告で有意な関連を認めず^14），韓国の研究報告においても結果に一貫性を認めなかった^{15）～17）}。したがって日本人を含めアジア人に関しては肥満が閉経前女性の乳癌発症リスクを増加させる可能性はあるが，今後の研究結果のさらなる検討が必要と考えられる。

検索キーワード

　PubMedで“breast neoplasms”，“obesity”，“risk”，“japan”のキーワードで検索した。さらにハンドサーチも実施した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとし，日本人を対象にした2件の論文，韓国人を対象とした3件の論文，中国人を対象とした1件の論文，コホート研究のプール解析を行った3件の論文，システマティックレビュー・メタアナリシスの3件の論文を抽出し，そのうち本BQの趣旨に合致する7件を採択し2018年版（疫学・予防BQ7）の文献に追加した。

参考にした二次資料

1. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer：epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer. 2004；4（8）：579-91.　［PMID：15286738］
2. 　World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer：a Global Perspective. Washington DC, AICR, 2007.　https://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/4841/1/4841.pdf（アクセス日：2021／9／13）
3. 　World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer：a Global Perspective. Washington DC, AICR, 2010.
4. 　World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research；Continuous Update Project. Diet, Nutrition, Physical Activity and Breast Cancer 2017.
5. 　World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research；Continuous Update Project. Diet, Nutrition, Physical Activity and Breast Cancer 2019. https://www.wcrf.org/wp-content/uploads/2021/02/Breast-cancer-report.pdf（アクセス日：2021／9／13）

参考文献

1）Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer：a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008；371（9612）：569-78.　［PMID：18280327］

2）Manders P, Pijpe A, Hooning MJ, Kluijt I, Vasen HF, Hoogerbrugge N, et al. Body weight and risk of breast cancer in BRCA1／2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2011；126（1）：193-202.　［PMID：20730487］

3）van den Brandt PA, Ziegler RG, Wang M, Hou T, Li R, Adami HO, et al. Body size and weight change over adulthood and risk of breast cancer by menopausal and hormone receptor status：a pooled analysis of 20 prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2021；36（1）：37-55.　［PMID：33128203］

4）Wada K, Nagata C, Tamakoshi A, Matsuo K, Oze I, Wakai K, et al；Research Group for the Development and Evaluation of Cancer Prevention Strategies in Japan. Body mass index and breast cancer risk in Japan：a pooled analysis of eight population-based cohort studies. Ann Oncol. 2014；25（2）：519-24.　［PMID：24412821］

5）Schoemaker MJ, Nichols HB, Wright LB, Brook MN, Jones ME, O’Brien KM, et al；Premenopausal Breast Cancer Collaborative Group. Association of body mass index and age with subsequent breast cancer risk in premenopausal women. JAMA Oncol. 2018；4（11）：e181771.　［PMID：29931120］

6）Yoo K, Tajima K, Park S, Kang D, Kim S, Hirose K, et al. Postmenopausal obesity as a breast cancer risk factor according to estrogen and progesterone receptor status（Japan）. Cancer Lett. 2001；167（1）：57-63.　［PMID：11323099］

7）Hirose K, Tajima K, Hamajima N, Kuroishi T, Kuzuya K, Miura S, et al. Comparative case-referent study of risk factors among hormone-related female cancers in Japan. Jpn J Cancer Res. 1999；90（3）：255-61.　［PMID：10359038］

8）Tung HT, Tsukuma H, Tanaka H, Kinoshita N, Koyama Y, Ajiki W, et al. Risk factors for breast cancer in Japan, with special attention to anthropometric measurements and reproductive history. Jpn J Clin Oncol. 1999；29（3）：137-46.　［PMID：10225696］

9）Hu YH, Nagata C, Shimizu H, Kaneda N, Kashiki Y. Association of body mass index, physical activity, and reproductive histories with breast cancer：a case-control study in Gifu, Japan. Breast Cancer Res Treat. 1997；43（1）：65-72.　［PMID：9065600］

10）Suzuki R, Iwasaki M, Inoue M, Sasazuki S, Sawada N, Yamaji T, et al；Japan Public Health Center-based Prospective Study Group. Body weight at age 20 years, subsequent weight change and breast cancer risk defined by estrogen and progesterone receptor status--the Japan public health center-based prospective study. Int J Cancer. 2011；129（5）：1214-24.　［PMID：21064092］

11）Kawai M, Kakugawa Y, Nishino Y, Hamanaka Y, Ohuchi N, Minami Y. Anthropometric factors, physical activity, and breast cancer risk in relation to hormone receptor and menopausal status in Japanese women：a case-control study. Cancer Causes Control. 2013；24（5）：1033-44.　［PMID：23494727］

12）Suzuki S, Kojima M, Tokudome S, Mori M, Sakauchi F, Wakai K, et al. Obesity／weight gain and breast cancer risk：findings from the Japan collaborative cohort study for the evaluation of cancer risk. J Epidemiol. 2013；23（2）：139-45.　［PMID：23438695］

13）Nitta J, Nojima M, Ohnishi H, Mori M, Wakai K, Suzuki S, et al. Weight gain and alcohol drinking associations with breast cancer risk in Japanese postmenopausal women- results from the Japan Collaborative Cohort（JACC）Study. Asian Pac J Cancer Prev. 2016；17（3）：1437-43.　［PMID：27039786］

14）Liu R, Kitamura Y, Kitamura T, Sobue T, Sado J, Sugawara Y, et al；Three-Prefecture Cohort Study Group. Reproductive and lifestyle factors related to breast cancer among Japanese women：An observational cohort study. Medicine（Baltimore）. 2019；98（51）：e18315.　［PMID：31860982］

15）Park IS, Kim SI, Han Y, Yoo J, Seol A, Jo H, et al. Risk of female-specific cancers according to obesity and menopausal status in 2・7 million Korean women：Similar trends between Korean and Western women. Lancet Reg Health West Pac. 2021；11：100146.　［PMID：34327357］

16）Park JW, Han K, Shin DW, Yeo Y, Chang JW, Yoo JE, et al. Obesity and breast cancer risk for pre- and postmenopausal women among over 6 million Korean women. Breast Cancer Res Treat. 2021；185（2）：495-506.　［PMID：33010023］

17）Jeong SH, An Y, Ahn C, Park B, Lee MH, Noh DY, et al. Body mass index and risk of breast cancer molecular subtypes in Korean women：a case-control study. Breast Cancer Res Treat. 2020；179（2）：459-70.　［PMID：31628583］

18）Li H, Sun X, Miller E, Wang Q, Tao P, Liu L, et al. BMI, reproductive factors, and breast cancer molecular subtypes：A case-control study and meta-analysis. J Epidemiol. 2017；27（4）：143-51.　［PMID：28142040］