BQ4    コーヒーの摂取は乳癌発症リスクを減少させるか？

2．乳癌発症リスク―①生活習慣・環境因子

ステートメント

●コーヒーの摂取が乳癌発症リスクを減少させるかどうかは結論付けられない。

エビデンスグレード：Limited-no conclusion（証拠不十分）

背　景

　コーヒーは世界中で最も飲用されている飲料の一つであり，カフェイン，ポリフェノール（カフェイン酸等）等，さまざまな生理活性物質を含んでいるため，潜在的な健康面での効果についての疫学的な研究が行われてきた。WCRF／AICRによる継続的な評価では，コーヒー摂取と癌の発症リスクに関して肝臓癌（二次資料①），子宮内膜癌（二次資料②）との関連においてリスクを下げるほぼ確実な（probable）因子とされており，いずれも用量反応関係のあるリスク減少が認められた。コーヒーと乳癌に関する基礎的研究では，乳癌細胞株を用いた研究でコーヒーの抽出物が乳癌細胞株の2Dと3D培養モデルで増殖抑制や細胞傷害性効果を示すこと（二次資料③）やカフェイン，カフェイン酸が抗エストロゲン作用により乳癌細胞にアポトーシスを誘導する（二次資料④）ことが示されている。この項では「コーヒーの習慣的な摂取と乳癌発症リスクの関連性」について概説する。

解　説

　コーヒーと乳癌に関する文献検索の結果，30件のコホート研究，21件の症例対照研究，1件のメンデルランダム化研究，6件のメタアナリシス1）～6）が抽出された。これらの研究では，非コーヒー常飲者を対照にコーヒー常飲者での乳癌発症リスクの低減効果について検証された。

　メタアナリシス6件中，全体集団では2件で有意なリスク減少〔相対リスク（RR）0.95（95％CI 0.92-0.99）2），RR 0.95（95％CI 0.92-0.99）6）〕，2件でリスクが減少する傾向〔RR 0.95（95％CI 0.90-1.00）1），RR 0.96（95％CI 0.93-1.00）3）〕を認めたが，その他の2件では認められなかった4）5）。5件で用量反応メタアナリシスが行われ，コーヒー摂取が1日2杯増加するごとに2件で2％の有意なリスク減少〔RR 0.98（95％CI 0.96-1.00）4），RR 0.98（95％CI 0.96-0.99）5）〕，3件でリスクが減少する傾向〔RR 0.95（95％CI 0.92-0.99）1），RR 0.95（95％CI 0.92-0.99）3），症例対照研究RR 0.98（95％CI 0.95-1.00）；コホート研究RR 0.98（95％CI 0.97-1.00）6）〕を認めた。また，6件中5件でサブグループ解析が行われており，3件で閉経後女性〔RR 0.98（95％CI 0.96-1.00）4），RR 0.98（95％CI 0.96-0.99）5），RR 0.98（95％CI 0.96-0.99）6）〕，1件で欧州の研究〔RR 0.91（95％CI 0.86-0.97）6）〕，1件でホルモン受容体陰性〔エストロゲン受容体（ER）陰性〕〔RR 0.81（95％CI 0.67-0.97）3）〕，1件で1日4杯以上を摂取するBRCA1病的バリアント〔RR 0.69（95％CI 0.53-0.89）4）〕において有意なリスク減少を認めた。

　2021年3月に報告されたメタアナリシス6）以降の研究では，3件のコホート研究のうち欧州の研究1件において閉経後女性で有意なリスク減少を認めたが〔ハザード比（HR）0.44（95％CI 0.21-0.92）7）〕，他の2件8）9）では認めなかった。メンデルランダム化研究1件では，コーヒー摂取に関連する33の一塩基多型（SNP）を使用し2サンプルメンデルランダム化法で検討されたが，有意なリスク減少は認められなかった10）。

　日本人に関する研究は4件のコホート研究8）11）～13），2件の症例対照研究14）15）が報告されていた。1件の症例対照研究では非コーヒー常飲者を対照にコーヒーを1日2～3杯飲む常飲者で有意なリスク減少〔オッズ比（OR）0.68（95％CI 0.48-0.96）〕を認めたが15），用量反応関係は認めず，その他5件の研究ではリスク減少は認められなかった。

　WCRFが2017年に作成した報告書では，コーヒー摂取と乳癌発症リスクに関する15件のコホート研究のシステマティック・レビューが行われている（二次資料⑤）。14件（25,335人）のデータをもとに全体集団での用量反応メタアナリシスが行われ，コーヒー摂取が1日1杯増加するごとに1％リスクが減少する傾向を認めた〔RR 0.99（95％CI 0.98-1.00）〕。閉経状況別の解析では，閉経前女性〔7件（7,135人）〕では有意なリスク減少はなく，閉経後〔7件（16,580人）〕では2％リスクが減少する傾向を認めた〔RR 0.98（95％CI 0.95-1.00）〕。また，地理的位置，ホルモン受容体発現，デカフェコーヒーによる層別解析が行われている。地理的位置に基づく解析では，北アメリカの4件の研究でRR 0.99（95％CI 0.98-1.00）と有意傾向なリスク減少を認めたが，欧州，アジアの研究では有意差は認めなかった。閉経状況別では，閉経前では有意なリスク減少はなく，閉経後のヨーロッパの4件の研究でRR 0.96（95％CI 0.92-0.99）と4％の有意なリスク減少を認めた。ホルモン受容体発現別の解析では，ER陽性／プロゲステロン受容体（PgR）陰性でRR 0.97（95％CI 0.91-1.04），ER陰性／PgR陰性でRR 0.99（95％CI 0.95-1.04），ER陽性／PgR陽性でRR 0.99（95％CI 0.97-1.01），ER陽性／PgR陰性でRR 0.90（95％CI 0.77-1.06）といずれも有意なリスク減少は認めなかった。デカフェコーヒーの解析では，RR 0.98（95％CI 0.96-1.01）と有意なリスク減少は認めなかった。これらの結果により，WCRFとAICRが作成した「Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer：a global perspective」の2017の更新版では，「コーヒー摂取と乳癌発症リスクに関する信頼性の高い研究結果は限定的であり，関連性は結論付けられない」とされている（二次資料⑥）。

　以上より，これまでに報告されているメタアナリシスの結果とWCRF／AICRの評価では，全体集団でコーヒーの習慣的な摂取は用量反応関係を伴う1～2％の乳癌発症リスク低減効果がある可能性があり，サブグループ解析では，閉経後女性で2％の乳癌発症リスクを減少させる可能性がある。しかし，リスク減少効果はわずかであり，解析結果には不均一性がある。また，報告されている研究はほとんどが米国，欧州，アジアからであり，今回の結果を一般化することはできないため，「コーヒーの摂取が乳癌発症リスクを減少させるかどうかは結論付けられない」と判断した。

検索キーワード

　PubMed，Cochrane Libraryで“breast neoplasms”，“breast tumor”，“breast cancer”，“mammary cancer”，“breast malignant tumor”，“coffee”，“caffeic acid”のキーワードで，医中誌で乳房腫瘍，乳癌，コーヒー，カフェインのキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとし，該当文献170件のタイトル，抄録から12件を選択しハンドサーチでも検索を行った結果，日本人でのメタアナリシス1件，コホート研究1件，症例対照研究1件を選択し，計15件を参考文献とし，本文の解説に引用した。国内文献に採択すべき論文はなかった。

参考にした二次資料
  1. World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research；Continuous Update Project. Diet, nutrition, physical activity and liver cancer 2015, Reviced 2018.
  2.  World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research；Continuous Update Project. Diet, nutrition, physical activity and endometrial cancer 2013, Reviced 2018.
  3.  Nigra AD, de Almeida Bauer Guimarães D, Prucca CG, Freitas-Silva O, Teodoro AJ, Gil GA. Antitumor Effects of Freeze-Dried Robusta Coffee（Coffea canephora）Extracts on Breast Cancer Cell Lines. Oxid Med Cell Longev. 2021；2021：5572630.　［PMID：34113419］
  4.  Rosendahl AH, Perks CM, Zeng L, Markkula A, Simonsson M, Rose C, et al. Caffeine and Caffeic Acid Inhibit Growth and Modify Estrogen Receptor and Insulin-like Growth Factor Ⅰ Receptor Levels in Human Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2015；21（8）：1877-87.　［PMID：25691730］
  5.  World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research；Continuous Update Project. World Cancer Research Fund International Systematic Literature Review；The Associations between Food, Nutrition and Physical Activity and the Risk of Breast Cancer. 2015, pp399-426（Beverages 3.6.1 Coffee）. https://www.wcrf.org/wp-content/uploads/2021/02/breast-cancer-slr.pdf（アクセス日：2021/9/13）
  6.  World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research；Continuous Update Project. Diet, Nutrition, Physical Activity and Breast Cancer 2017, Reviced 2018.
参考文献

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