BQ1 アルコール飲料の摂取は乳癌発症リスクを増加させるか？
BQ1a 閉経前女性の場合
BQ1b 閉経後女性の場合
背 景
アルコール飲料に含まれるエタノールおよびその代謝産物であるアセトアルデヒドには発癌性があることが実験的に示されている（二次資料①）。アルコール飲料の摂取による癌の発症リスクが増加するメカニズムとして，エタノールの代謝に伴う酸化ストレス，性ホルモンレベルの増加，葉酸欠乏に伴うもの等が想定されている（二次資料①）。乳癌との関連についても，欧米諸国を中心に多くのエビデンスが報告されており，それらに基づいた因果関係評価の現状について概説する。
解 説
Bagnardiらはアルコールと各種癌に関して，572件の研究と486,538例について大規模なメタアナリシスを報告している1）。乳癌に関しては43件のコホートと75件の症例対象研究が抽出されており，非飲酒あるいは機会飲酒者を基準にし，1日飲酒量15 g以下の軽度摂取群では相対リスク（RR）1.04（95％CI 1.01-1.07），1日15～50 gの中等度群でRR 1.23（95％CI 1.19-1.28），1日50 g以上の重度群でRR 1.61（95％CI 1.33-1.94）と用量反応関係をもってリスク増加している。コホート研究に限定した場合，軽度摂取群でRR 1.06（95％CI 1.03-1.10），中等度摂取群でRR 1.22（95％CI 1.17-1.27），重度摂取群でRR 1.50（95％CI 1.19-1.89）とリスク増加を認めている。
国際的な因果関係評価として，WCRF 2017年1月出版，2018年改訂された報告書では，1日あたりの飲酒量が10 g増加した場合についてのメタアナリシスが閉経前10件，閉経後22件が報告されており，閉経前の場合RR 1.05（95％CI 1.02-1.08），閉経後の場合RR 1.09（95％CI 1.07-1.12）と用量反応関係を示している（二次資料②）。Bagnardiらの報告と重複したものを除いたメタアナリシスも行われ，閉経前29件でRR 1.03（95％CI 0.99-1.07）とわずかに有意差には至らず，閉経後29件でRR 1.11（95％CI 1.06-1.16）と有意差を認めた。そのため，WCRF／AICR2017では，アルコール摂取は閉経前「Probable（ほぼ確実）」，閉経後「Convincing（確実）」と結論付けている。
その後，WCRF／AICR2017と同等のリスク増加を前向きコホートが2件報告されており，いずれも10 g／dあたり9％のリスク増加を認めている2）～4）。閉経後ではリスクが30％増加するとの報告もある5）。
摂取量について，少量の飲酒でもリスクが増加するとしたメタアナリシスが1件存在し，1日あたり0.5杯未満でRR 1.04（95％CI 1.01-1.07），1杯以下でRR 1.09（95％CI 1.06-1.12），1～2杯でRR 1.13（95％CI 1.11-1.15）と報告されている6）。また，同様の結果となったコホート研究が2件存在する7）8）。大量飲酒についての研究も1件存在し，ハザード比（HR）1.29（95％CI 1.15，1.45）とリスクが高くなり，意識を失うほどの飲酒はHR 1.39（95％CI 1.17，1.64）とさらにリスクが高くなると報告している9）。
アルコールの種類別については，WCRF／AICR2017によると閉経前ではビールを1日10 g摂取するごとにRR 1.32（95％CI 1.06-1.64）とリスクが増加し，閉経後ではRR 1.06（95％CI 0.94-1.21）とリスクは変わらなかった。一方，閉経後ではワインを1日10 g摂取するとRR 1.12（95％CI 1.08-1.17）とリスクが増加したが，閉経前ではRR 1.17（95％CI 0.79-1.73）とリスクは変わらなかった（二次資料②）。
サブタイプ別について，WCRF／AICR2017では閉経後乳癌ではエストロゲン受容体（ER）陽性でRR 1.06（95％CI 1.03-1.09），ER陰性でRR 1.02（95％CI 0.98-1.06）とER陽性乳癌のリスクが高くなると報告している。その後，同様の結果になった研究が2件存在する10）11）。他に1件メタアナリシスが報告され，ER陽性でRR 1.35（95％CI 1.23-1.48），ER陰性でRR 1.28（95％CI 1.10-1.49）いずれも有意差を認めた12）。
最近，BRCA1／2病的バリアント保持者とアルコールについての研究が1件存在し，関連は認めなかった13）。日本人を対象としたエビデンスに基づく評価として，厚生労働省研究班が実施した日本人を対象とするコホート研究3件と症例対照研究8件のレビューが報告された14）。3件のコホート研究では，飲酒によるリスク増加を認めたものが1件，有意差のないリスク減少を認めたものが1件，関連なしが1件だった。また，8件の症例対照研究では，リスク増加が2件，リスク減少が1件，関連なしが5件だった。その後，コホート研究から3件の報告があり，2件15）16）はリスク増加，1件17）は関連なしであった。
日本におけるアルコールの種類別に関しては，日本酒でオッズ比（OR）1.42（95％CI 0.85-2.35），ビールでOR 0.91（95％CI 0.59-1.42），ワインでOR 1.79（95％CI 0.99-3.23），ウイスキーでOR 1.68（95％CI 0.91-3.08）とワインとウイスキーでわずかに関連する傾向にあると報告している16）。
これらの結果に基づき，「アルコール飲料が閉経前乳癌のエビデンスは概ね一貫しているが，重複した研究を除いた解析では有意ではなかったため，原因となる可能性がある」と結論し，「用量反応関係は明瞭」で「閾値は同定されなかった」と総括している。また，「アルコール飲料が閉経後乳癌の原因となるというエビデンスは確実である」と結論し，「用量反応関係は明瞭」で「閾値は同定されなかった」と総括している。
検索キーワード
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Alcohol Drinking”，“Risk”のキーワードと同義語で検索した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとし，132件ヒットした。13件を引用し，2018年版で用いた4件と合わせ，17件を解説に引用した。
参考にした二次資料
- IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 100E：Personal habits and indoor combustions. IARC Lyon, 2012.
- World Cancer Research Fund／American Institute for Cancer Research；Continuous Update Project. Diet, Nutrition, Physical Activity and Breast Cancer 2017.
参考文献
1）Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Tramacere I, Islami F, Fedirko V, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk：a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015；112（3）：580-93. ［PMID：25422909］
2）Rainey L, Eriksson M, Trinh T, Czene K, Broeders MJM, van der Waal D, et al. The impact of alcohol consumption and physical activity on breast cancer：The role of breast cancer risk. Int J Cancer. 2020；147（4）：931-9. ［PMID：31863475］
3）Al Ajmi K, Lophatananon A, Mekli K, Ollier W, Muir KR. Association of nongenetic factors with breast cancer risk in genetically predisposed groups of women in the UK Biobank cohort. JAMA Netw Open. 2020；3（4）：e203760. ［PMID：32329772］
4）Key TJ, Balkwill A, Bradbury KE, Reeves GK, Kuan AS, Simpson RF, et al. Foods, macronutrients and breast cancer risk in postmenopausal women：a large UK cohort. Int J Epidemiol. 2019；48（2）：489-500. ［PMID：30412247］
5）Masala G, Bendinelli B, Assedi M, Occhini D, Zanna I, Sieri S, et al. Up to one-third of breast cancer cases in post-menopausal Mediterranean women might be avoided by modifying lifestyle habits：the EPIC Italy study. Breast Cancer Res Treat. 2017；161（2）：311-20. ［PMID：27832394］
6）Arriaga ME, Vajdic CM, Canfell K, MacInnis RJ, Banks E, Byles JE, et al. The preventable burden of breast cancers for premenopausal and postmenopausal women in Australia：A pooled cohort study. Int J Cancer. 2019；145（9）：2383-94. ［PMID：30802946］
7）Guinter MA, McLain AC, Merchant AT, Sandler DP, Steck SE. An estrogen-related lifestyle score is associated with risk of postmenopausal breast cancer in the PLCO cohort. Breast Cancer Res Treat. 2018；170（3）：613-22. ［PMID：29651647］
8）Choi YJ, Myung SK, Lee JH. Light Alcohol drinking and risk of cancer：a meta-analysis of cohort studies. Cancer Res Treat. 2018；50（2）：474-87. ［PMID：28546524］
9）White AJ, DeRoo LA, Weinberg CR, Sandler DP. Lifetime alcohol intake, binge drinking behaviors, and breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2017；186（5）：541-9. ［PMID：28486582］
10）Michels K, Song M, Willett WC, Rosner B. Latency estimation for chronic disease risk：a damped exponential weighting model. Eur J Epidemiol. 2020；35（9）：807-19. ［PMID：32728914］
11）Assi N, Rinaldi S, Viallon V, Dashti SG, Dossus L, Fournier A, et al. Mediation analysis of the alcohol-postmenopausal breast cancer relationship by sex hormones in the EPIC cohort. Int J Cancer. 2020；146（3）：759-68. ［PMID：30968961］
12）Jung S, Wang M, Anderson K, Baglietto L, Bergkvist L, Bernstein L, et al. Alcohol consumption and breast cancer risk by estrogen receptor status：in a pooled analysis of 20 studies. Int J Epidemiol. 2016；45（3）：916-28. ［PMID：26320033］
13）Li H, Terry MB, Antoniou AC, Phillips KA, Kast K, Mooij TM, et al. Alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：results from the BRCA1 and BRCA2 cohort consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020；29（2）：368-78. ［PMID：31792088］
14）Nagata C, Mizoue T, Tanaka K, Tsuji I, Wakai K, Inoue M, et al；Research Group for the Development and Evaluation of Cancer Prevention Strategies in Japan. Alcohol drinking and breast cancer risk：an evaluation based on a systematic review of epidemiologic evidence among the Japanese population. Jpn J Clin Oncol. 2007；37（8）：568-74. ［PMID：17704531］
15）Suzuki R, Iwasaki M, Inoue M, Sasazuki S, Sawada N, Yamaji T, et al；Japan Public Health Center-Based Prospective Study Group. Alcohol consumption-associated breast cancer incidence and potential effect modifiers：the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Int J Cancer. 2010；127（3）：685-95. ［PMID：19960437］
16）Sinnadurai S, Okabayashi S, Kawamura T, Mori M, Bhoo-Pathy N, Aishah Taib N, et al；The Jacc Study Group. Intake of common alcoholic and non-alcoholic beverages and breast cancer risk among Japanese women：findings from the Japan Collaborative Cohort Study. Asian Pac J Cancer Prev. 2020；21（6）：1701-7. ［PMID：32592367］
17）Kawai M, Minami Y, Kakizaki M, Kakugawa Y, Nishino Y, Fukao A, et al. Alcohol consumption and breast cancer risk in Japanese women：the Miyagi Cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2011；128（3）：817-25. ［PMID：21318600］