CQ5 BRCA病的バリアントをもつ乳癌患者に乳房温存療法は勧められるか？
背 景・目 的
BRCA1やBRCA2は癌抑制遺伝子の一つで，DNA2本鎖切断の修復過程に重要な働きをする。したがって生殖細胞系列にBRCA1およびBRCA2病的バリアントを有する患者は放射線感受性が高く，二次がんを誘発するリスクが懸念される。そこでBRCA病的バリアントを有する遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）の乳癌に対して，放射線療法を必要とする乳房温存療法の安全性，有効性を検討する。また2020年4月に家族歴をもつ患者等にBRCA遺伝学的検査を行うことが保険適用となったことから，乳癌診断時にBRCA遺伝学的検査を受ける患者が急増している。整容性の観点からは乳房全切除後のインプラントを用いた乳房再建も保険適用となっており，また対側リスク低減乳房切除術（CRRM）＋インプラント再建も保険適用になったことから，以前とは臨床状況が大きく変わってきている。乳房温存療法を行うのか，同側の乳房全切除・再建を行うのか，両側の乳房全切除・再建を行うのか，限られた時間の中で，患者が納得のいく治療方針を選択していくことは容易ではなく，本CQは臨床上，大変重要であると考える。
解 説
害のアウトカムとして乳房内再発リスク（重要度9），対側乳癌発症リスク（重要度8），全死亡リスク（重要度7），不安（重要度6），益のアウトカムとして費用対効果（重要度4）と設定した。
これまでにBRCA病的バリアントを有する乳癌で乳房温存療法の安全性，有効性を検討したランダム化比較試験は存在しない。よってBRCA病的バリアントを有する乳癌で放射線療法を伴う乳房温存療法を受けた患者は散発性乳癌で乳房温存療法を受けた患者に比べて予後に差があるのか？ 同側・対側の二次がん発症に差があるのか？ 全生存率に差があるのか？ について検討する。
1）乳房内再発リスク
海外ではランダム化試験が存在しないものの，BRCA病的バリアントを有する乳癌の乳房温存療法に関する研究は以前より行われており，長期成績やメタアナリシスの報告が複数行われている。米国，カナダ等の11施設から乳房温存療法を受けたBRCA病的バリアントを認める乳癌160人と散発性乳癌445人の症例対照研究（観察期間中央値7年）が報告されており，10年および15年の乳房内再発率はBRCA病的バリアントを有する群で12％，24％，散発群で9％，17％であり，有意差はなかった（p＝0.19）。卵巣摘出後では乳房内再発の差はさらに小さくなった（p＝0.37）。対側乳癌の発症はBRCA病的バリアントを有する群では10年，15年でそれぞれ26％，39％であり，散発群の3％，7％と比べて有意に高率であった（p＜0.0001）。しかし，タモキシフェンを内服することによりBRCA病的バリアント群で対側乳癌の発症を有意に抑制し（HR 0.31，p＝0.05），特に両側卵巣摘出術未施行群ではHR 0.13とさらに抑制した。しかし卵巣摘出後ではタモキシフェンの抑制効果は認められなかった（HR 0.46，p＝0.15）1）。
Valachisらは10の研究をプール解析で乳房温存療法後の乳房内再発率で比較したところ，BRCA病的バリアント群では17.3％，散発群では11％であり，相対リスク（RR）1.45（95％CI 0.98-2.14）で有意差を認めなかった。しかしながら観察期間を7年以上とするとRRは1.51（95％CI 1.15-1.98）と有意差を認めた。乳房内再発を下げる因子は化学療法と卵巣摘出術であった。対側乳癌に関してはRR 3.56（95％CI 2.50-5.08）とBRCA病的バリアント群で有意に高く，タモキシフェン内服，高年齢で減少していた2）。
今回，我々の乳房内再発をアウトカムとして12編のコホート研究からメタアナリシスを行った（図1a）1）3）～13）。今回のメタアナリシスでは，BRCA1/2病的バリアント保持者において，散発性乳癌患者と比較して乳房温存手術後の温存乳房内再発率は有意に高かった〔HR 1.59（95％CI 1.29-1.97）〕。また，観察期間別に行った解析において，観察期間7年未満ではHR 1.49（95％CI 0.93-2.38）と有意差は認めなかったが，7年以上の解析ではHR 1.50（95％CI 1.18-1.91），10年以上の解析でもHR 1.71（95％CI 1.29-2.28）と有意差を認め（図1b），10年未満のHR 1.52（95％CI 1.10-2.10）（図1c）よりも高いHRとなっていた。統計学的異質性は低いこと，12編のコホート研究があったことから，エビデンスレベルは強とした。
また，BRCA病的バリアントを認める乳癌の予後について考察された14の論文のレビューでは，ほとんどの研究において，乳房温存療法後の乳房内再発リスクはBRCA病的バリアントを有する乳癌群と散発性乳癌との間で初発乳癌発症後5年のフォローアップ期間では有意差が認められなかった。有意差を認められた論文の研究では卵巣摘出術および術後タモキシフェンを服用している人を含んでいないものであった。一方，フォローアップ期間が5～10年ではBRCA病的バリアントを有する乳癌群が乳房内再発のリスクが高くなっており，真の乳房内再発ではなく新生癌の可能性も考えられるが，BRCA病的バリアントのある乳腺組織における放射線感受性や放射線後の発症の関連性についてのエビデンスはないとされている（二次資料①）。
2）対側乳癌発症リスク
次に，対側乳癌発症率に関して，9編のコホート研究からメタアナリシスを行った3）4）6）～8）10）～13）。散発性乳癌の乳房温存療法に比べて，対側乳癌発症は有意に多いという報告が多かった。メタアナリシスが行われた文献では，対側乳癌についてはHR 3.54（95％CI 2.38-5.11）とBRCA病的バリアントを有する群で有意に高いという結果であった。しかし地域に限定した文献も散見され，観察群間でのステージ，年齢，卵巣摘出術の有無，術後療法等の調整がされていないものが多くバイアスの大きい結果であり，エビデンスレベルは弱とした。
3）全死亡リスク
最後に全生存率に関して3編のコホート研究から定性的システマティック・レビューを行った11）12）14）。BRCA1/2に分けて報告されていた論文はわずか1編のみであり，BRCA1病的バリアント保持群のHR 1.3（95％CI 0.91-1.85），BRCA2病的バリアント保持群のHR 1.07（95％CI 0.66-7.74）との報告であった。生存率に関しては明らかな差はない結果となった。いずれにしても観察群間でのステージ，年齢，卵巣摘出術の有無，術後療法等の調整がされていないものが多くバイアスの大きい結果であった。以上よりエビデンスレベルは弱とした。
以上より，今回実施したメタアナリシスの結果から，BRCA病的バリアントを有する乳癌患者における放射線療法を伴う乳房温存療法は，散発性乳癌患者に比べて乳房内再発率が高いことが示された。この傾向は観察期間が長くなるほど明確になることから，温存乳房内の新規乳癌の発症リスクは長期にわたって継続するものと推察された。ただし生存率の悪化に関するデータは認めず，乳房温存療法を強く希望し温存乳房の新規乳癌発症のリスクや継続的な温存乳房のスクリーニングの必要性等を理解したうえで選択する場合には，乳房温存療法を強く否定するだけの根拠は得られなかった。ASCOガイドライン2020では，BRCA病的バリアント保持者であることで部分切除を適応外とすべきではないという提言がなされている。明らかに乳房内再発は散発性乳癌に比べて多いがそのほとんどが再発ではなく，新規の病変であり，乳房温存療法は安全に施行されると結論付けられている。また全生存期間でのリスクについては長期的観察が必要であるとされている。ESMOガイドライン2010では，予防卵巣切除を行ったBRCA病的バリアント保持者が部分切除と放射線照射を受けた場合，乳房内再発リスクは散発性乳癌と同程度であるという報告から許容範囲であるとされている。
術前にBRCA病的バリアントが判明している乳癌患者が乳房温存療法を強く希望する場合以外は，乳房温存療法は行わないことを弱く推奨する。
検索キーワード
PubMedで“Breast Neoplasms”，“breast cancer”，“BRCA1, 2 mutation”，“mastectomy”，“breast conserving surgery”，“local Recurrence”のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年3月までとした。本CQに対して文献検索を行った結果，PubMed 33編，医中誌12編が抽出され，それ以外に5編の論文が追加された。一次スクリーニングで14編の論文が抽出され，二次スクリーニングにて内容が適切でないと判断した論文を除外し，最終的に12編の論文を対象に定性的および定量的システマティックレビューを実施した。
参考にした二次資料
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参考文献
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2）Valachis A, Nearchou AD, Lind P. Surgical management of breast cancer in BRCA-mutation carriers：a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2014；144（3）：443-55. ［PMID：24567198］
3）Garcia-Etienne CA, Barile M, Gentilini OD, Botteri E, Rotmensz N, Sagona A, et al. Breast-conserving surgery in BRCA1/2 mutation carriers：are we approaching an answer? Ann Surg Oncol. 2009；16（12）：3380-7. ［PMID：19649554］
4）Ye F, Huang L, Lang G, Hu X, Di G, Shao Z, et al. Outcomes and risk of subsequent breast events in breast-conserving surgery patients with BRCA1 and BRCA2 mutation. Cancer Med. 2020；9（5）：1903-10. ［PMID：31912664］
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