BQ7 リンパ節転移陰性で腫瘍径が大きい場合もしくは手術後断端陽性の場合は乳房全切除術後放射線療法（PMRT）が勧められるか？
背 景
リンパ節転移陽性の場合，乳房全切除術後放射線療法（PMRT）は局所・領域リンパ節再発の低下と生存率の向上をもたらすことから，PMRTを行うことが勧められるため（☞放射線CQ5，BQ5参照），腫瘍径や手術後断端がPMRTの適応に影響を与えることは少ない。本BQでは，リンパ節転移陰性で，①腫瘍径が大きい症例（T3-4N0症例）と②手術後断端陽性症例におけるPMRTの適応について概説する。
解 説
（1）腫瘍径が大きい症例（T3-4N0症例）
そもそも5 cmを超える乳癌はリンパ節転移を伴うことが多いため，リンパ節転移陰性で腫瘍径が大きい場合のPMRTのエビデンスは限られている。放射線療法を施行しないT3N0症例の治療成績は，National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project（NSABP）の5つのランダム化比較試験の統合サブグループ解析で報告されており，乳房全切除術と全身療法（内分泌療法・術後化学療法）のみを施行した313例のpT3N0の10年局所・領域リンパ節再発率が10.0％で，局所・領域リンパ節再発部位の85.7％は胸壁であった1）。2つの後ろ向き研究の報告では，pT3N0に対し乳房全切除術後にPMRTを行わなかった際の5年，10年局所・領域リンパ節再発率はそれぞれ10.0～12.4％，12.0～12.4％で，局所・領域リンパ節再発の60.0～80.0％は胸壁再発であった。また，局所・領域再発のリスク因子として，閉経前，脈管侵襲陽性が挙げられている2）3）。2000年代以降の症例を中心とした後ろ向き研究の局所・領域リンパ節再発はさらに低く，10年の局所・領域リンパ節無再発生存率が93.6％であった4）。
1980年代に高リスク乳癌へのPMRTの有効性をみたランダム化比較試験DBCG 82b試験82c試験は，リンパ節転移陽性症例に加え，腫瘍の大きさが5 cmを超えるまたは皮膚や胸筋に浸潤しているリンパ節転移陰性症例（T3以上N0）が対象に含まれていた（82b試験：全1,708例中135例，82c試験：全1,375例中132例）。T3以上N0以外も含む全症例を対象とした結果で，DBCG 82b試験82c試験のいずれも胸壁とリンパ節領域へのPMRTを行うことにより，局所・領域リンパ節再発率の低下と生存率の改善が認められている。T3以上N0を対象としたサブグループ解析では，局所・領域リンパ節再発割合がPMRTなし群が17％（82b試験：観察期間中央値114カ月）と23％（82c試験：観察期間中央値119カ月）であったのに対し，PMRTあり群は3％（82b試験）と6％（82c試験）であった5）6）。また，DBCG 82b試験において，T3以上N0症例でもPMRTにより無病生存率と全生存率の改善が示されている（10年無病生存率62％→74％，10年全生存率70％→82％）5）。DBCG 82b試験82c試験のPMRTなし群の局所・領域リンパ節再発（17％，23％）は，同時代に行われた乳房全切除術後T3N0にPMRTを行っていない他の試験結果1）～3）と比べて高いことが知られている。その理由として，リンパ節郭清個数（中央値7個）が他の試験（中央値14～16個）と比べて少ないことやT4症例が含まれていたことなどが考えられる。標準的なPMRTの照射範囲は胸壁と領域リンパ節であり（☞放射線BQ6参照），DBCG 82b試験82c試験の照射野も同様であったが，リンパ節郭清個数が少ないために領域リンパ節照射のメリットが高かった可能性がある。
2000年代のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）やNational Cancer Database（NCD）などのデータベースを用いた複数の研究では，T3N0に対しPMRTあり群はPMRTなし群よりも全生存率が良好であった7）～13）。一方，2000年代以降の114例のpT3N0に対しPMRTの有無をみた後ろ向き研究では，5年局所・領域リンパ節無再発生存率がPMRTあり群で100％，PMRTなし群で98.1％（p＝0.17），5年乳癌特異的生存率がPMRTあり群で97.9％，PMRTなし群で96.3％（p＝0.92）といずれも有意差はなく，観察期間が短いが両群ともに良好な結果であった14）。
T3N0の局所・領域リンパ節再発の多くは胸壁に起こり，過去のT3N0のPMRTの報告では半数以上が胸壁のみの照射であるものもある13）。腋窩リンパ節が適切に評価されていて再発リスク因子＊をもたない症例に対しては，胸壁のみへの照射も選択肢となる。
腫瘍径が大きい場合はPMRTを行うことで局所・領域リンパ節再発の低下と生存率の改善が期待され，各種ガイドラインでもPMRTを行うことが勧められている15）～17）。しかしながら，近年の薬物療法の進歩により乳癌の局所・領域リンパ節再発率は改善しており，2000年以前の研究結果で示されているのと同程度の放射線療法による効果が現状でもあるかは明らかではない。基本的にはPMRTが望ましいが，再発リスク因子＊を考慮し，症例ごとに適応を検討する必要がある。
＊再発リスク因子：閉経前，脈管侵襲陽性など
（2）手術後断端陽性症例
乳房全切除術後にPMRTを行わなかったT1-2N0症例の局所・領域リンパ節再発のリスク因子を検討したメタアナリシスでは，若年，脈管侵襲陽性，組織学的グレード3，HER2陽性，手術後断端陽性が局所・領域リンパ節再発を有意に増加させる因子であった18）。34編34,833例の乳房全切除術後断端が陽性もしくは近接（＜5 mm）の症例を対象としたメタアナリシスでは，その断端までの距離やリンパ節転移の有無にかかわらず局所再発率が断端陰性の場合に比べて約2～3倍高いことが示された。サブグループ解析では，放射線療法を受けていない場合，断端陽性・近接例の局所再発率は断端陰性例の3.5倍という結果であった19）。断端陽性もしくは近接は局所再発のリスク因子であると考えられる。
断端陽性時の局所再発のリスク因子については，乳房全切除術を施行したT1-2N0-1症例のうち断端陽性もしくは近接でPMRTを行っていない34例を対象とした少数の後ろ向き研究で，胸壁再発率は15％で，全身療法の有無にかかわらず50歳以下は胸壁再発率が有意に高いという結果であった（8年胸壁再発率28％ vs 0％，p＝0.04）20）。
乳房全切除術後に断端陽性になる頻度は2.5％程度と低く21），断端陽性時における放射線療法の有効性についての十分なエビデンスはない。乳房全切除術を施行したT1-2N0症例のうち断端陽性であった94例を対象として放射線療法の有無による治療成績の違いをみた後ろ向き研究では，放射線療法の有無で局所・領域リンパ節再発率は低下させる傾向にあるが有意差はなく〔局所再発割合：放射線療法あり（93％が胸壁のみへの照射）2.4％ vs 放射線療法なし9.4％，p＝0.23〕，放射線療法なしの群では50歳以下，T2，組織学的グレード3，脈管侵襲陽性が統計学的に有意ではないが，局所・領域リンパ節再発が高い傾向にあった22）。
断端陽性の場合は局所・領域リンパ節再発のリスク因子であるため，PMRTを行うことが望ましいが，再発リスク因子＊＊も考慮しながら症例ごとに適応を検討する必要がある。各種ガイドラインでも手術断端が陽性の場合は，基本的にはPMRTを行うことが勧められている15）～17）。手術後断端陽性の局所領域再発は胸壁再発が多く，これまでの報告でも照射範囲は胸壁のみのものも含まれており22），断端陽性以外の再発リスク因子＊＊がない場合は，胸壁のみへの照射も選択肢となる。
＊＊再発リスク因子：50歳以下，脈管侵襲陽性，高グレード，T2以上など
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Radiotherapy”，“Combined Modality Therapy”，“Mastectomy”，“T3N0”，“T4N0”，“PMRT”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryでも同等のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月までとし，51件がヒットした。さらにハンドサーチや二次資料から重要と思われる文献を加え，21編を採用した。
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