BQ12 乳癌脳転移に対して放射線療法は勧められるか？
背 景
全身状態の良い脳転移例では，手術や定位放射線照射などの積極的な局所治療により生命予後の改善が期待される。全身状態の悪い脳転移例において，まず重要なことは症状の緩和であり，全脳照射やステロイド投与により症状の改善が期待される。乳癌の脳転移例のみを対象とした研究は少ないため，転移性脳腫瘍全般を対象とした研究から，脳転移に対する治療方法について概説する。
解 説
乳癌の脳転移は，病期が進むにつれて頻度が高まる。脳転移を伴う乳癌の予後は非常に不良であったが，薬物療法の進歩に伴い，脳転移後の予後も改善されつつある1）2）。脳転移の頻度や転移後の予後はサブタイプや全身状態によっても異なるため3），乳癌脳転移に対する治療方針は，予後予測指標である乳癌特異的GPA（表1）にて層別化することが推奨される。乳癌特異的GPAでは，年齢・全身状態・サブタイプ・頭蓋外転移の有無・脳転移の個数の5因子を点数化して分類し，生存期間の中央値を予測する4）。脳転移部位や大きさ，症状の有無などに応じて，手術あるいは定位放射線照射などの局所治療や全脳照射あるいはサポーティブケアの適否，実施時期を総合的に検討した治療提供の判断が必要である（図1）。脳転移に対する放射線治療に関する報告は多数あるものの，直接比較可能な報告は限られており，特に高次機能や患者のQOLへの影響など，今後さらなる検討が必要である。脳転移に対する放射線治療は定位放射線照射（STI）と全脳照射に大別される。STIの中でも1回照射の場合を定位手術的照射（SRS）と呼び，分割照射を行うと定位放射線治療（SRT）と呼ぶ。腫瘍サイズが大きい場合は脳壊死や照射後の浮腫の悪化が懸念されることから1回線量を下げたSRTを行うことが多く，腫瘍サイズが小さい場合はSRSが選択されることが多い。
脳転移病巣周囲の浮腫が原因で症候性の場合には，ステロイドや浸透圧利尿薬を使用する。ステロイドの投与量については明確なコンセンサスはないが，一般的にはデキサメタゾンを4～8 mg／日で開始し，神経症状や全身状態をみながら適宜増減する。デキサメタゾンと抗てんかん薬の併用は双方の効果が減弱することがあり，注意が必要である。また，浸透圧利尿薬の使用に際しては電解質異常や利尿による脱水と腎機能障害などに注意が必要である5）。
① 全身状態の良い少数個脳転移例には，手術や定位放射線照射などの局所治療が検討される。
予後良好な単発脳転移患者に対する全脳照射のみと全脳照射＋STIでは，全脳照射＋STIのほうが有意に全生存期間を延長することが知られており6），全身状態の良い少数個の脳転移に対して全脳照射のみを行うことは勧められない。予後良好群（例えば，KPSが70％以上，年齢が60歳未満，HER2陽性，脳以外の転移病巣が制御されている等）であり少数個（4個以下）の脳転移患者には，手術または定位放射線照射が行われ，mass effectが強い場合は手術を検討する7）8）（☞外科FRQ13参照）。MRIで注意深く経過観察し，適応がある限り救済定位放射線照射を繰り返すことにより，定位放射線照射の適応を超える増悪を認めるまで全脳照射を追加しないことが弱く推奨される（☞放射線CQ8参照）。
脳転移切除術後の放射線療法として，定位放射線照射または全脳照射の追加を比べたN107C／CEC. 3 cooperative group studyやJCOG 0504では，生存率に差を認めず，N107C／CEC.3 cooperative group studyでは認知機能において中・長期的には術後定位放射線照射が優れていた9）10）
② 全身状態のよい5個から10個以下の脳転移症例において，腫瘍径3 cm未満，脳転移の全腫瘍体積が15 mL以下，髄液播種所見がないなどの条件を満たす場合には，定位放射線照射を行い経過観察することで全脳照射を待機できる可能性がある（☞放射線FRQ5参照）。
③ 予後不良と判断される上記以外の多発性脳転移（頭蓋外転移病巣が制御されていない，脳転移病巣数が10個を超える，腫瘍径が大きいなど）には，全脳照射が標準治療である。
多数個の脳転移例では長期予後が期待できない場合が多い。多発性脳転移例や全身状態不良などの予後不良例では，定位放射線照射や手術療法の適応は限られ，全脳照射が緩和治療として行われる11）。70％以上の患者で神経症状の改善が認められるが12），全脳照射のみで長期間頭蓋内病変を制御することは難しく，脳転移に対する全脳照射は一時的な症状緩和を目指した治療となる13）。全脳照射のスケジュールにはさまざまなものがあり，30 Gy／10回，37.5 Gy／15回，40 Gy／20回，20 Gy／5回などが患者ごとに選択されている。全身状態や他臓器の転移病巣の状況などを考慮して，期待生存期間が長いほど分割回数が多い治療が選択される。また，全脳照射に際して神経毒性，特に認知機能温存を意図する海馬を回避した放射線治療を推奨する報告もみられる14）。
しかし，その一方で，乳癌を対象とした試験ではないが，手術やSRSの適応ではない肺癌脳転移患者を対象としたQUARTZ試験において，全脳照射追加群とステロイド等を用いたサポーティブケア群とを比較したランダム化比較試験では，質調整平均生存期間がそれぞれ46.4日と41.7日であり，期待予後が非常に限られている場合は，サポーティブケアのみも選択肢となり得る15）。
検索キーワード・参考にした二次資料
「乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版」の参考文献に加え，PubMed・医中誌・Cochrane Libraryで，“Brain Neoplasms”，“Radiotherapy”，“Neoplasm Metastasis”のキーワードで検索した。検索期間は2016年～2021年3月とし，317件がヒットした。また，ハンドサーチにより他のガイドラインや二次資料などから重要と思われる文献を採用した。
参考文献
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2）Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, Morikawa A, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Management of Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022；40（23）：2636-55. ［PMID: 35640075］
3）Aoyagi K, Higuchi Y, Matsunaga S, Serizawa T, Yomo S, Aiyama H, et al. Impact of breast cancer subtype on clinical outcomes after Gamma Knife radiosurgery for brain metastases from breast cancer：a multi-institutional retrospective study（JLGK1702）. Breast Cancer Res Treat. 2020；184（1）：149-59. ［PMID：32737714］
4）Sperduto PW, Mesko S, Li J, Cagney D, Aizer A, Lin NU, Nesbit E, et al. Survival in patients with brain metastases：summary report on the updated diagnosis-specific graded prognostic assessment and definition of the eligibility quotient. J Clin Oncol. 2020；38（32）：3773-84. ［PMID：32931399］
5）日本脳腫瘍学会編．脳腫瘍診療ガイドライン．成人脳腫瘍編2019年度版（改訂版）．2019． https://www.jsn-o.com/guideline3/index1.html （アクセス日：2021／11／28）
6）Patil CG, Pricola K, Garg SK, Bryant A, Black KL. Whole brain radiation therapy（WBRT）alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases. Cochrane Database Syst Rev. 2010；（6）：CD006121. ［PMID：20556764］
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10）Kayama T, Sato S, Sakurada K, Mizusawa J, Nishikawa R, Narita Y, et al；Japan Clinical Oncology Group. Effects of surgery with salvage stereotactic radiosurgery versus surgery with whole-brain radiation therapy in patients with one to four brain metastases（JCOG0504）：a phase Ⅲ, noninferiority, randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2018：JCO2018786186. ［PMID：29924704］
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15）Mulvenna P, Nankivell M, Barton R, Faivre-Finn C, Wilson P, McColl E, et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy（QUARTZ）：results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2016；388（10055）：2004-14. ［PMID：27604504］