FRQ13   脳転移巣に対する外科的切除は勧められるか？

FRQ13a　単発～少数個の脳転移の場合

FRQ13b　多発性脳転移の場合

背　景

　乳癌における脳転移に対する治療目的は，中枢神経症状の緩和や予防，QOLの維持や改善，生存の延長である。脳転移に対する薬物療法の効果は限定的であり，主たる治療は手術および放射線療法となる。手術の適応に関しては，脳転移の因子として個数のほか，大きさ，部位，神経症状の有無，全身性の因子としては他臓器転移状況，治療経過，期待予後，Performance Status（PS），Karnofsky Performance Status（KPS）など諸般の因子を考え合わせる必要がある（☞放射線BQ12参照）。

解　説

　脳転移の中で乳癌は2番目に多い癌腫である^1）。2008～2014年に診断された転移乳癌16,701症例を有するESMEのコホートにおいて，脳転移は4,118症例（24.6％）に認められ，そのうち70.7％は脳転移による症状が診断の契機となっていた^2）。脳転移の予後は乳癌のサブタイプごとに異なることが知られており，脳転移後の生存期間の中央値はER陽性／HER2陽性で18.9カ月，ER陰性／HER2陽性で13.1カ月，ER陽性／HER2陰性で7.1カ月，トリプルネガティブ乳癌で4.4カ月と報告されている。また，多変量解析の結果，サブタイプのほかに診断時の年齢，中枢神経症状の有無，転移個数，乳癌の診断から脳転移までの期間などが有意な因子として報告されており，手術の是非を考える際に考慮すべき因子と考えられる^3）。

1）単発～少数個の脳転移
　単発～少数個の脳転移における外科手術の「益」は，放射線治療に比べ早く症状を改善させ，予後を延長させることである^4）。乳癌の全身治療が限られていた1974～1993年に乳癌の脳転移に対して腫瘍切除が行われた70人では，脳転移診断後の生存期間の中央値は16.2カ月と報告されている。70人中54人が単発転移であり，61人に全脳照射（WBRT）が併用されていた^5）。乳癌に限らない単発性脳転移に対するWBRTに腫瘍切除を加えることの意義を探索する第Ⅲ相試験は3報認め，手術の有用性が報告されているが，いずれも1990年代の報告であるうえ，症例数が少なく検出力が不足している，乳癌の症例が少数しか含まれていないなどの問題点があり，結果の解釈には注意を要する^6）～8）。

　手術療法と定位手術的照射（SRS）の比較では，治療成績には差は認められていないが，いずれの報告も非ランダム化試験であることに留意が必要である^9）～11）。手術可能な部位にあり，腫瘍径が3 cmを超え，腫瘤による症状が認められる，KPS≧70％，全身性病変がコントロールされている，有効な全身治療オプションがある場合などでは，外科的切除を検討する余地が大きい^12）13）。

　ASCOのガイドラインによると，HER2陽性乳癌の単発の脳転移に対しては外科的切除＋放射線療法，SRS±WBRTなどを転移病変の大きさ，切除の可否，症状の有無に応じて選択することが推奨されている。また，脳転移巣が限定されている（2～4個）患者に対しては，症候性病変の切除＋術後放射線照射や小病変に対するSRS，WBRT±SRSが推奨され，3～4 cm以上の場合は分割定位照射（FSRT）が推奨される。3～4 cm以下であれば，外科的切除＋術後照射も選択肢に含まれる^14）。初期治療としてSRSを行った場合のWBRT追加の是非に関しては放射線CQ8を参照されたい。外科的切除および放射線療法の治療方針は乳腺専門医，放射線治療医，脳外科医を含めたチームで決定すべきであり，特に脳幹部への圧迫や水頭症などにより生命の危険が切迫する場合などには，救命目的の緊急手術も考慮される。

2）多発性脳転移
　脳転移に対して外科的切除を行う臨床試験や多くの横断研究では，対象は単発性脳転移あるいは最大でも3～4個の転移までとなっており，多発性脳転移に対する外科的切除の有用性は検証されていない。多発性脳転移と診断された場合は全身状態が不良で期待予後が限られていることも多く，基本的には放射線療法が標準治療であり，外科的切除は勧められない。

　このように，脳転移に対する局所治療として，外科的切除は一定の状況下（単発～少数個，全身状態良好，他臓器に活動性の転移病変がない，手術可能な部位，腫瘍径が3 cmを超え転移巣による症状を有する等）では有効な可能性があるが，その場合でも基本的には放射線療法（全脳照射，定位手術的照射）との併用を考慮すべきである。また，現在までの脳転移の治療戦略は脳転移に対する薬物療法の効果が限定的であることを前提に考案されたものであるが，HER2陽性乳癌の脳転移に対しトラスツズマブ　デルクステカンが治療効果を示すなど^15），脳転移に奏効が期待できるサブタイプや薬物療法が臨床応用されるようになると，手術，放射線，薬物療法を含めた治療戦略の個別化が必要になることが予想される。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMedで，“breast neoplasms”“metastasis”“brain neoplasms”“surgery”をキーワードとして検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2021年6月までとし，144件がヒットした。それ以外にハンドサーチで17編の論文が追加された。この中から主要な論文15編を選択した。

参考文献

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2）Bailleux C, Eberst L, Bachelot T. Treatment strategies for breast cancer brain metastases. Br J Cancer. 2021；124（1）：142-55.　［PMID：33250512］

3）Darlix A, Louvel G, Fraisse J, Jacot W, Brain E, Debled M, et al. Impact of breast cancer molecular subtypes on the incidence, kinetics and prognosis of central nervous system metastases in a large multicentre real-life cohort. Br J Cancer. 2019；121（12）：991-1000.　［PMID：31719684］

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6）Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H, Fisher B, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer. 1996；78（7）：1470-6.　［PMID：8839553］

7）Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med. 1990；322（8）：494-500.　［PMID：2405271］

8）Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH,　et al. Treatment of single brain metastasis：radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol. 1993；33（6）：583-90.　［PMID：8498838］

9）Auchter RM, Lamond JP, Alexander E, Buatti JM, Chappell R, Friedman WA, et al. A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996；35（1）：27-35.　［PMID：8641923］

10）Muacevic A, Kreth FW, Horstmann GA, Schmid-Elsaesser R, Wowra B, Steiger HJ, et al. Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter. J Neurosurg. 1999；91（1）：35-43.　［PMID：10389878］

11）Muacevic A, Wowra B, Siefert A, Tonn JC, Steiger HJ, Kreth FW. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain：a randomized controlled multicentre phase Ⅲ trial. J Neurooncol. 2008；87（3）：299-307.　［PMID：18157648］

12）Soffietti R, Abacioglu U, Baumert B, Combs SE, Kinhult S, Kros JM, et al. Diagnosis and treatment of brain metastases from solid tumors：guidelines from the European Association of Neuro-Oncology（EANO）. Neuro Oncol. 2017；19（2）：162-74.　［PMID：28391295］

13）Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994；29（4）：711-7.　［PMID：8040016］

14）Ramakrishna N, Temin S, Chandarlapaty S, Crews JR, Davidson NE, Esteva FJ, et al. Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases：ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018；36（27）：2804-7.　［PMID：29939840］

15）Modi S, Saura C, Yamashita T, Park YH, Kim SB, Tamura K, et al；DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2020；382（7）：610-21.　［PMID：31825192］