BQ1 術前化学療法で縮小した浸潤性乳癌に対する乳房温存療法は勧められるか？
背 景
乳房温存療法はStageⅠ，Ⅱ乳癌の標準治療と考えられ，整容性を保つことができる場合は積極的に行われている（☞外科 総説1参照）。一方，従来適応外と考えられていた腫瘍径の大きい乳癌に対しても，術前化学療法を導入し縮小が得られたものには乳房温存療法が行われている。過去に蓄積された臨床試験の結果から概説する。
解 説
術前化学療法が術後化学療法と同等の生存率が得られることが示されて以来1），手術不能な局所進行乳癌だけでなく，手術は可能であるが乳房部分切除術が適応とならない腫瘍径の大きい乳癌にも術前化学療法が行われるようになった。2018年1月にEBCTCGから術前化学療法と術後化学療法を比較したランダム化比較試験10試験のメタアナリシスが報告され，術前化学療法により，乳房温存率が向上することが改めて示された2）。一方で，15年の局所再発率は，術前化学療法のほうが術後化学療法より高かった〔リスク比（RR）1.37，95％CI 1.17-1.61，p＝0.0001〕が，遠隔再発率（RR 1.02，95％CI 0.92-1.14，p＝0.66），乳癌死亡率（RR 1.06，95％CI 0.95-1.18，p＝0.31），全死亡率（RR 1.04，95％CI 0.94-1.15，p＝0.45）に関しては，差はなかった。
乳房部分切除術では癌を遺残なく切除することが望ましいが，術前化学療法後に行われる乳房部分切除術の大きな問題は，化学療法で癌細胞・周囲の間質に変性，壊死，線維化等の修飾が加わることで，画像診断が難しくなることである。乳癌の広がり診断には，マンモグラフィ，超音波に加えて，MRIやCTが用いられる。44編（2,050症例）の論文のメタアナリシスによると，術前化学療法後のMRIによる遺残腫瘍の正診率は，感度 0.92，特異度 0.60であり，MRIはマンモグラフィより正診率は有意に高かったが，超音波とは有意差はなかった3）。化学療法前後にMRI（CT）を用いた治療効果判定に関しては，わが国からいくつかの報告がある4）5）。術前化学療法前の癌の広がりと，その縮小パターンの分類が述べられており，孤立性，集簇性の原発巣が求心性に縮小した癌は，切除範囲を縮小できる可能性が高く，乳房部分切除術のよい適応となるが，多中心性の乳癌や，原発巣が樹枝状・モザイク状に縮小する癌では，癌巣が島状に遺残している可能性があり，乳房部分切除術には注意が必要であるとしている。
術前化学療法で縮小した浸潤性乳癌に対して乳房部分切除術を行う際に，治療前に癌の存在した部位を切除すべきなのかは定かでない。これまでに，術前化学療法後の遺残病変に切除マージンをつけて乳房部分切除術を行った場合の局所治療成績に関する検討がいくつか報告されている6）7）。Mittendorfらは，同時期に乳房部分切除術を受けた浸潤性乳癌患者で，手術先行例と術前化学療法例での局所領域再発率を治療前の臨床的ステージで層別して比較したところ，いずれのステージでも両群の間に有意差を認めなかったと報告している6）。術前化学療法例では，治療前に病変部位へクリップを留置するなどの工夫をしている。また，van der Noordaaらは，術前化学療法後の造影MRIをもとに切除範囲を決定して乳房部分切除術を行ったcT3乳癌114例において，7年局所無再発率が95.9％と手術先行例と遜色ない成績であったと報告している7）。以上より，細心の注意を払えば術前化学療法後の遺残病変をもとに切除範囲を決定することを考慮してもよいと思われる。現在，術前化学療法を行った患者に対して化学療法前あるいは後の病変範囲をターゲットに切除するランダム化比較試験が進行中であり，結果が待たれる8）。
術前化学療法後の乳房温存療法における，温存乳房内再発のリスク因子に関してChenらは，次の4因子（臨床的N2／N3症例，病理学的遺残腫瘍径2 cm以上，多発性遺残，リンパ管侵襲）を挙げ，そのうちの3因子以上を含む高リスク群では5年温存乳房内無再発生存率は82％まで低下，一方で1因子以下の低リスク群では97％であったと報告している9）。Ishitobiらのわが国での多施設共同の後ろ向き検討では，術前化学療法後の乳房部分切除術では，温存乳房内再発が4.4％／4年で，そのリスク因子として，ER陰性と，遺残癌の多中心性遺残が挙げられている10）。浸潤性小葉癌と浸潤性乳管癌の術前化学療法症例を比較したメタアナリシスによると，pCR率〔5.9％ vs 16.7％，オッズ比（OR）3.1，p＜0.00001〕と乳房温存率（35.4％ vs 54.8％，OR 2.1，p＜0.00001）は，浸潤性小葉癌のほうが有意に低かった11）。術前化学療法後のセンチネルリンパ節生検を検討したZ1071試験のサブ解析において腫瘍のサブタイプ別の乳房温存率とpCR率を評価したところ，それぞれトリプルネガティブ（46.8％，38.2％），HER2タイプ（43％，45.4％），ER陽性HER2陰性（34.5％，11.4％）であり，トリプルネガティブとHER2タイプで乳房温存率が高かった12）。新規薬剤の開発とサブタイプ別の薬剤選択により術前化学療法によるpCR率は向上しているが，高いpCR率の薬剤による術前化学療法を行うと，必ずしも乳房温存率が高いというわけではない。NSABP B-27試験において，AC療法にドセタキセルを追加することによりpCR率は上昇（13.7％→26.1％）したが，乳房温存率は変わらなかった（62％→64％）13）。また，NeoALTTO試験においても，パクリタキセルに抗HER2薬を1剤併用よりも2剤併用したほうがpCR率は上昇したが（パクリタキセル＋ラパチニブvsパクリタキセル＋トラスツズマブvsパクリタキセル＋ラパチニブ＋トラスツズマブ＝24.7％ vs 29.5％ vs 51.3％），乳房温存率はほぼ同様であった（43％ vs 35％ vs 41％）14）。
以上より，術前化学療法後の乳房温存療法と乳房全切除術を直接比較した臨床試験はないが，術前化学療法および乳房温存療法後の局所制御率は，術後化学療法群よりもやや劣るものの，長期予後には差はなく，局所再発を最小限にするための症例選択と画像診断による適切な切除範囲設定が行われれば，術前化学療法後の乳房温存療法は勧められる。
検索キーワード・参考にした二次資料
「乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版」の同クエスチョンの参考文献に加え，PubMedで，“Mastectomy，Segmental”，“Breast Neoplasms”，“Neoadjuvant Therapy”のキーワードで検索した。検索期間は2016年12月～2021年3月とし，116件がヒットし，この中から重要性の高いものを選択した。
参考文献
1）Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer：nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001；（30）：96-102. ［PMID：11773300］
2）Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）. Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer：meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet Oncol. 2018；19（1）：27-39. ［PMID：29242041］
3）Marinovich ML, Houssami N, Macaskill P, Sardanelli F, Irwig L, Mamounas EP, et al. Meta-analysis of magnetic resonance imaging in detecting residual breast cancer after neoadjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2013；105（5）：321-33. ［PMID：23297042］
4）Tozaki M, Kobayashi T, Uno S, Aiba K, Takeyama H, Shioya H, et al. Breast-conserving surgery after chemotherapy：value of MDCT for determining tumor distribution and shrinkage pattern. AJR Am J Roentgenol. 2006；186（2）：431-9. ［PMID：16423949］
5）Tomida K, Ishida M, Umeda T, Sakai S, Kawai Y, Mori T, et al. Magnetic resonance imaging shrinkage patterns following neoadjuvant chemotherapy for breast carcinomas with an emphasis on the radiopathological correlations. Mol Clin Oncol. 2014；2（5）：783-8. ［PMID：25054046］
6）Mittendorf EA, Buchholz TA, Tucker SL, Meric-Bernstam F, Kuerer HM, Gonzalez-Angulo AM, et al. Impact of chemotherapy sequencing on local-regional failure risk in breast cancer patients undergoing breast-conserving therapy. Ann Surg. 2013；257（2）：173-9. ［PMID：23291658］
7）van der Noordaa MEM, Ioan I, Rutgers EJ, van Werkhoven E, Loo CE, Voorthuis R, et al. Breast-conserving therapy in patients with ct3 breast cancer with good response to neoadjuvant systemic therapy results in excellent local control：a Comprehensive Cancer Center experience. Ann Surg Oncol. 2021；28（12）：7383-94. ［PMID：33978889］
8）https://clinicaltrials.gov/show/NCT03417622（アクセス日：2021／11／20）
9）Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, Thames HD, Outlaw ED, Strom EA, et al. Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy. Cancer. 2005；103（4）：689-95. ［PMID：15641036］
10）Ishitobi M, Ohsumi S, Inaji H, Ohno S, Shigematsu H, Akiyama F, et al. Ipsilateral breast tumor recurrence（IBTR）in patients with operable breast cancer who undergo breast-conserving treatment after receiving neoadjuvant chemotherapy：risk factors of IBTR and validation of the MD Anderson prognostic index. Cancer. 2012；118（18）：4385-93. ［PMID：22252882］
11）Petrelli F, Barni S. Response to neoadjuvant chemotherapy in ductal compared to lobular carcinoma of the breast：a meta-analysis of published trials including 1,764 lobular breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2013；142（2）：227-35. ［PMID：24177758］
12）Boughey JC, McCall LM, Ballman KV, Mittendorf EA, Ahrendt GM, Wilke LG, et al. Tumor biology correlates with rates of breast-conserving surgery and pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer：findings from the ACOSOG Z1071（Alliance）prospective multicenter clinical trial. Ann Surg. 2014；260（4）：608-14. ［PMID：25203877］
13）Bear HD, Anderson S, Brown A, Smith R, Mamounas EP, Fisher B, et al；National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide：preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2003；21（22）：4165-74. ［PMID：14559892］
14）Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, Gómez H, et al；NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer（NeoALTTO）：a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012；379（9816）：633-40. ［PMID：22257673］