FRQ10 乳房温存療法後の温存乳房内再発に対するセンチネルリンパ節生検は勧められるか？
FRQ10a 初回手術時腋窩リンパ節郭清なしの場合
FRQ10b 初回手術時腋窩リンパ節郭清ありの場合
背 景
温存乳房内再発（IBTR）には真の再発（既往の癌の再発）と異時性同側乳癌の2つが含まれるが，両者を正確に区別するのは難しい。しかし，いずれの場合にも，リンパ行性に領域リンパ節への転移をきたす可能性がある。原発乳癌の初回手術におけるセンチネルリンパ節生検はすでに確立されている。そこで，IBTRの症例において領域リンパ節転移の診断・治療ならびに予後予測にセンチネルリンパ節生検を行う意義があるかどうかを，初回手術でセンチネルリンパ節生検が行われた場合と腋窩リンパ節郭清が行われた場合に分けて検討した。なお，本FRQでは以下，初回手術におけるセンチネルリンパ節生検をSLNB，IBTRに対するセンチネルリンパ節生検をrSLNBと記載する。
解 説
抽出された論文は，メタアナリシス3編1）～3）と，前向き登録を含むコホート研究に関連した3編4）～6）のほかはすべて症例集積研究であった。いずれの文献でも後述する対照群との予後比較はなされていない。また，初回治療SLNB症例と腋窩リンパ節郭清症例が一括して解析された文献や，初回手術が乳房全切除術であった症例を含む文献があることなどから，全体として直接性に問題があり，エビデンスの強さは「弱」と判断した。
1）初回手術時腋窩リンパ節郭清なしの場合
この場合，rSLNBと比較する標準治療を腋窩郭清とするのか，腋窩非手術とするのかが問題となる。腋窩郭清の代わりにrSLNBを行うことの「益」としては，リンパ浮腫をはじめとした合併症の軽減が挙げられる。一方，非手術に対するrSLNBの「益」としては，局所制御率の向上と，転移の有無を知ることによるIBTR後の治療の最適化が挙げられる。
予後，すなわち全生存率（OS），無再発生存率（DFS），領域リンパ節再発率については，郭清を行った症例と比較したデータはなかったが，腋窩非手術とrSLNBを比較した報告はあり，rSLNB群の5年乳癌特異的生存率が95.7％であったのに対し，腋窩非手術群は96.2％と有意差を認めなかった7）。IBTRに対してサルベージ乳房全切除術とrSLNBを行った212例を対象とした研究では，rSLNB施行後の5年OSは93.9％，5年DFSは79.9％であった8）。rSLNB後の領域リンパ節再発率は文献によりばらつきはあるものの，いずれも0～5％の間に収まる結果が報告されている4）8）9）。
一方，rSLNBそのものの実行可能性の指標である同定率および偽陰性率は，初回SLNBとの比較で許容されるかどうかが問題となる。同定率については70.1～95％1）～3）9）と文献によりばらつきがあり，非一貫性が目立った。偽陰性率はバックアップ郭清を行っていることが前提となるため，データが示されている論文はメタアナリシスの1編のみで，症例数は少ないものの，4.1％との結果であった2）。この点から，同定率は初回SLNBより劣り，偽陰性率は初回SLNBとほぼ同等と考えられた10）。
rSLNBによるIBTR後の治療の最適化が可能になるかどうかについては，rSLNBの結果により一部の症例で薬物療法の方針が変更になったとの報告2）3）がある一方，rSLNBが成功した場合と失敗した場合で，予後には差がなかったとする報告5）もあり，結論は出せなかった。
腋窩郭清の代わりにrSLNBを行えば合併症の軽減につながることは確実で，腋窩再発も5％以下にとどまる。逆に非手術とせずにrSLNBを行うことで，薬物療法の最適化を図れるという利点が示唆されているが，予後の改善には結び付かないとの報告もある。以上からはrSLNBの有用性について明確な答えは得ることができず，現状では「初回手術時腋窩リンパ節郭清なしの場合，領域リンパ節転移の診断・治療ならびに予後予測を目的としたセンチネルリンパ節生検を行うことを考慮してもよい」との判断にとどめた。
2）初回手術時腋窩リンパ節郭清ありの場合
この場合，rSLNBと比較する標準治療は腋窩非手術となる。したがって，rSLNBの「益」としては，領域リンパ節再発の減少と，rSLNBの結果に基づく治療の最適化で予後の改善が図れるかどうかが焦点となる。
まず，初回手術で腋窩郭清が行われた患者に対してrSLNBを行った場合の全生存率および無再発生存率に関して言及した論文は見出せなかった。領域リンパ節再発について検討すると，初回手術時に腋窩郭清を行っていた症例に対してrSLNBを行い，転移陰性の場合，対側腋窩リンパ節や鎖骨上リンパ節の再発は認めるものの，同側腋窩再発をきたした症例は皆無であった4）11）。しかし，rSLNBでSLNを同定できなかった場合でも同側腋窩再発は認めなかったとする報告があり6），rSLNBの実施が局所制御に寄与するかどうかは明らかでない。
同定率については複数の報告があり，38.0～55.0％であった1）～3）11）～14）。同側腋窩以外へのリンパ流は30.0～91.3％に認められた1）3）9）11）13）14）。同定されたSLNに転移がみつかる確率について，この対象に限定して頻度が報告されていた論文は1つしかなく，22.3％と報告されている15）。偽陰性率についても報告がある文献は1つにとどまり，11.3％であった16）。
以上より，初回手術時にすでに腋窩郭清が行われた症例では，rSLNBを実施してもその同定率は低く，しかも同側腋窩以外にリンパ流がみつかることが多い。rSLNBを行えば一定の転移陽性リンパ節を見出すことはできるが，その同定されたSLNを摘出することで予後改善効果が期待できるとする報告はない。以上より，rSLNBが腋窩非手術に勝る益を見出すことはできなかった。よって，「初回手術時腋窩リンパ節郭清ありの場合，領域リンパ節転移の診断・治療ならびに予後予測を目的としたセンチネルリンパ節生検を行う意義は乏しく，行わないことを推奨する」とした。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedにて，“Breast Neoplasms”，“Ipsilateral breast”，“Recurrence”，“Repeat sentinel lymph node biopsy”のキーワードを用いて検索した。
参考文献
1）Ahmed M, Baker R, Rubio IT. Meta-analysis of aberrant lymphatic drainage in recurrent breast cancer. Br J Surg. 2016；103（12）：1579-88. ［PMID：27598038］
2）Poodt IGM, Vugts G, Schipper RJ, Nieuwenhuijzen GAP. Repeat sentinel lymph node biopsy for ipsilateral breast tumor recurrence：a systematic review of the results and impact on prognosis. Ann Surg Oncol. 2018；25（5）：1329-39. ［PMID：29468606］
3）Maaskant-Braat AJ, Voogd AC, Roumen RM, Nieuwenhuijzen GA. Repeat sentinel node biopsy in patients with locally recurrent breast cancer：a systematic review and meta-analysis of the literature. Breast Cancer Res Treat. 2013；138（1）：13-20. ［PMID：23340861］
4）Poodt IGM, Vugts G, Maaskant-Braat AJG, Schipper RJ, Voogd AC, Nieuwenhuijzen GAP；Sentinel Node and Recurrent Breast Cancer（SNARB）study group. Risk of regional recurrence after negative repeat sentinel lymph node biopsy in patients with ipsilateral breast tumor recurrence. Ann Surg Oncol. 2018；25（5）：1312-21. ［PMID：29497910］
5）Poodt IGM, Vugts G, Schipper RJ, Roumen RMH, Rutten HJT, Maaskant-Braat AJG, et al；Sentinel Node and Recurrent Breast Cancer（SNARB）study group. Prognostic impact of repeat sentinel lymph node biopsy in patients with ipsilateral breast tumour recurrence. Br J Surg. 2019；106（5）：574-85. ［PMID：30908615］
6）Poodt IGM, Walstra CJEF, Vugts G, Maaskant-Braat AJG, Voogd AC, Schipper RJ, et al；Sentinel Node And Recurrent Breast Cancer（SNARB）study group. Low risk of development of a regional recurrence after an unsuccessful repeat sentinel lymph node biopsy in patients with ipsilateral breast tumor recurrence. Ann Surg Oncol. 2019；26（8）：2417-27. ［PMID：30850903］
7）Ugras S, Matsen C, Eaton A, Stempel M, Morrow M, Cody HS 3rd. Reoperative sentinel lymph node biopsy is feasible for locally recurrent breast cancer, but is it worthwhile? Ann Surg Oncol. 2016；23（3）：744-8. ［PMID：26644258］
8）Intra M, Viale G, Vila J, Grana CM, Toesca A, Gentilini O, et al. Second axillary sentinel lymph node biopsy for breast tumor recurrence：experience of the European Institute of Oncology. Ann Surg Oncol. 2015；22（7）：2372-7. ［PMID：25515197］
9）Sato A, Sakai T, Iwase T, Kano F, Kimura K, Ogiya A, et al. Altered lymphatic drainage patterns in re-operative sentinel lymph node biopsy for ipsilateral breast tumor recurrence. Radiat Oncol. 2019；14（1）：159. ［PMID：31477153］
10）Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Ashikaga T, et al；National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer：results from the NSABP B-32 randomised phase Ⅲ trial. Lancet Oncol. 2007；8（10）：881-8. ［PMID：17851130］
11）Karanlik H, Ozgur I, Kilic B, Fathalizadeh A, Sanli Y, Onder S, et al. Sentinel lymph node biopsy and aberrant lymphatic drainage in recurrent breast cancer：Findings likely to change treatment decisions. J Surg Oncol. 2016；114（7）：796-802. ［PMID：27778360］
12）Biglia N, Bounous VE, Gallo M, Fuso L, Sgro LG, Maggiorotto F, et al. Feasibility and oncological safety of sentinel node biopsy in breast cancer patients with a local recurrence. Breast. 2018；41：8-13. ［PMID：29933180］
13）Sávolt Á, Cserni G, Lázár G, Maráz R, Kelemen P, Kovács E, etal. Sentinel lymph node biopsy following previous axillary surgery in recurrent breast cancer. Eur J Surg Oncol. 2019；45（10）：1835-8. ［PMID：31126680］
14）Port ER, Garcia-Etienne CA, Park J, Fey J, Borgen PI, Cody HS 3rd. Reoperative sentinel lymph node biopsy：a new frontier in the management of ipsilateral breast tumor recurrence. Ann Surg Oncol. 2007；14（8）：2209-14. ［PMID：17268882］
15）Vugts G, Maaskant-Braat AJ, Voogd AC, van Riet YE, Luiten EJ, Rutgers EJ, et al. Repeat sentinel node biopsy should be considered in patients with locally recurrent breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2015；153（3）：549-56. ［PMID：26358709］
16）Cordoba O, Perez-Ceresuela F, Espinosa-Bravo M, Cortadellas T, Esgueva A, Rodriguez-Revuelto R, et al. Detection of sentinel lymph node in breast cancer recurrence may change adjuvant treatment decision in patients with breast cancer recurrence and previous axillary surgery. Breast. 2014；23（4）：460-5. ［PMID：24726837］