BQ5 乳房部分切除術の病理組織学的断端診断はどのように行うか？
背 景
Stage Ⅰ-Ⅱの浸潤性乳癌や，非浸潤性乳管癌（DCIS）において，乳房温存療法は乳房全切除術と同等の生存率が得られる。しかし，局所再発は，予後不良因子の一つであり，できる限り局所再発を起こさないよう，適応や治療方法を十分吟味すべきである（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科総説1，FRQ2，放射線BQ1参照）。乳房温存療法後，局所再発をきたしやすい条件の一つに，乳房部分切除術の病理組織学的断端陽性がある。断端の検索方法と診断基準について概説する。
解 説
1）切除検体のパラフィン包埋切片を用いた断端検索
わが国で行われている乳房部分切除術の病理組織学的な断端検索方法は，切除検体をホルマリン固定後全割し，すべてのブロックのパラフィン切片を作製して診断する方法1），切除検体を調節可能な型枠を用いてホルマリン固定し，側方断端を切り出してパラフィン切片を作製し診断する方法2）等がある。断端陽性の診断基準もさまざまで，切除断端に癌巣が露出，切除断端から1 mm以内に癌巣あり，同じく2 mm以内，3 mm以内，5 mm以内，10 mm以内等がある1）3）4）。
（1）浸潤性乳癌
浸潤性乳癌に対する乳房温存療法は，欧米におけるランダム化比較試験の結果に基づき，照射併用乳房部分切除術が勧められる（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科総説1，FRQ2，放射線BQ1参照）。浸潤性乳癌の照射併用乳房部分切除術における断端診断基準を検討したHoussamiらのメタアナリシスでは，断端陰性は断端陽性に比較して有意に局所再発率が低かったが，断端と癌巣との距離をより広く切除することで再発リスクが軽減されるという証拠は得られなかった3）。さらに，画像診断と薬物療法の進歩により，乳房温存療法後の局所再発率が改善したことも考慮され，2014年，Society of Surgical Oncology（SSO）とAmerican Society for Radiation Oncology（ASTRO）は共同で，Stage Ⅰ-Ⅱの浸潤性乳癌に照射併用乳房部分切除術を行う場合，再切除の適応となる断端陽性を切除断端に癌巣が露出することと定義するよう推奨した5）（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科総説1，FRQ2参照）。このことにより，乳房部分切除術後の再切除率が減少し，温存乳房の整容性が改善し，医療費が抑制された6）。ただし，この断端陽性基準は，術前薬物療法施行例，加速乳房部分照射施行例，非照射乳房温存療法施行例には適用されない。
また，浸潤性乳癌の乳房部分切除術で断端陽性となる癌巣は，乳管内癌巣，間質浸潤巣，脈管侵襲に分類される。癌巣の種類や量と局所再発率との関連が報告7）8）されていることから，乳房部分切除術で断端陽性の場合には，その癌巣の種類や量も考慮して，後治療を選択すべきである。
（2）DCIS
DCISの乳房温存療法についても照射併用乳房部分切除術が勧められる（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科総説1，FRQ2，放射線BQ2参照）。一方で，非照射乳房部分切除術の適応に関する研究が盛んに行われている1）9）。DCISにおいては，癌の広がり，断端から癌巣までの最短距離，核異型，面疱壊死の有無等を組み合わせた予後因子が乳房部分切除術後の局所再発と有意に関連しており，後治療の選択に有用である10）～12）。Silversteinらは，癌の広がり15 mm以下，断端から癌巣までの最短距離10 mm以上，非高異型度で面疱壊死なしの3つの項目のうち2つ以上を満たすDCISは，非照射乳房部分切除術の適応になり得ると報告している10）（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科総説1，FRQ2参照）。また，多遺伝子アッセイの一つであるOncotype DXから算出されるDCIS ScoreTMも乳房温存療法後の治療選択に有用との報告があるが，現時点では臨床応用を進める根拠が乏しい13）14）。一方，DCISの照射併用乳房部分切除術における断端診断基準を検討したMarinovichらのメタアナリシスでは，断端陰性は断端陽性に比較して有意に局所再発率が低かったが，断端と癌巣との最短距離が2 mmを超えた場合，その距離を大きくしても，再発リスクの軽減はみられなかった15）。この結果に基づき，SSOとASTROとAmerican Society of Clinical Oncology（ASCO）は2016年に共同で，DCISに照射併用乳房部分切除術を行う場合，再切除の適応となる断端陽性基準を2 mm未満とすることを推奨した16）（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科総説1，FRQ2参照）。
以上より，現在のところ，乳房部分切除術の病理組織学的な断端検索方法は標準化されていない。また，海外で推奨されている乳房部分切除術の断端陽性基準は，対象とする乳癌の進行度，術後放射線照射の有無，術前薬物療法の有無等によりさまざまである。したがって，乳房部分切除術の病理報告書には，断端診断に加えて，その検索方法，断端から癌巣までの最短距離，断端陽性の方向と切片数，断端陽性となった癌巣の種類，癌の組織型と広がり，核異型度，面疱壊死の有無等を記載すべきである。
2）術中病理診断による断端検索
術中病理診断による断端検索として，凍結切片を用いた病理組織診断や捺印細胞診が行われている。術中病理診断の精度は，永久標本における断端診断との比較により評価される。凍結切片を用いた組織診断の精度は，正診率83.8～98.0％，感度73～96％，特異度84～100％，陽性適中度81.4～100％，陰性適中度81～100％であり，捺印細胞診の精度は，正診率86.8～97.3％，感度75～100％，特異度66.7～96.6％である17）～19）。また，術中に断端検索を行った症例群では，乳房部分切除術後の再切除率と温存乳房内再発率が低く抑えられるとの報告がある20）21）。しかし，いずれも単施設からの後ろ向き研究である。
一方，凍結切片や捺印細胞診では診断が困難な場合がある。凍結切片による断端診断で正診に至らない原因としては，断端陽性部位の適切なサンプリングがなされなかったことが最も多い。続いて，病変部位はサンプリングされているものの，凍結操作によるアーチファクトによって，組織の構造異型や核異型の評価が困難になる場合がある22）。また，捺印細胞診は，乳腺切離面の乾燥や焼灼によるアーチファクトの影響を受けやすい。さらに，凍結切片や捺印細胞診では，良悪性の鑑別が困難な病変が存在する。乳管内乳頭腫や異型乳管過形成（ADH）とDCIS，腺症や放射状硬化性病変（同義語：放射状瘢痕）と浸潤性乳管癌，炎症細胞浸潤と浸潤性小葉癌等である。これらの病変については，可能な限り術中の断定的な診断は避ける必要がある。
術中病理診断による断端検索は，検査として推奨されるに十分な高い精度を示すとする報告が多い。術中に断端陽性を確認した場合，追加切除によって一期的に手術を終えることができ，再切除を抑えられる利点がある。しかし，鑑別困難な病変を対象とした場合，サンプリングエラーやアーチファクトが生じた場合には，正診に至らない可能性があり，診断の際には細心の注意を払う必要がある。
検索キーワード
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Mastectomy，Segmental”，“Frozen Sections”，“Neoplasm Invasiveness”，“Neoplasm Recurrence，Local”，“Neoplasm，Residual”，“margin”，“ipsilateral breast tumor recurrence”のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年4月までとし，210件がヒットした。ハンドサーチによる検索も追加した。
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