BQ6   センチネルリンパ節の病理学的検索はどのように行うか？

背　景

　cN0乳癌にセンチネルリンパ節生検を行って，センチネルリンパ節に転移を認めなければ，腋窩リンパ節郭清を省略することが標準となっている（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科総説2参照）。センチネルリンパ節検索の偽陰性率は0～29.4％^1）とされているが，術中に検索が適切になされれば，腋窩リンパ節郭清の有無決定の根拠となり得るため，センチネルリンパ節の術中診断は日常診療で多く施行されている。しかし近年，センチネルリンパ節転移陽性でも，可能な症例については腋窩リンパ節郭清を省略する考えが標準となりつつあり^2）3）（☞乳癌診療ガイドライン①治療編2022年版，外科CQ1参照），症例によっては術中に転移検索はせずに永久標本で確認する施設も出てきている。センチネルリンパ節の病理学的検索方法について概説する。

解　説

センチネルリンパ節の転移状況によって，郭清を行うか行わないかを決めることから，センチネルリンパ節の病理学的検索は治療方針決定に大きく関わっている。早期乳癌における腋窩リンパ節郭清省略の流れから，術中診断の割合は減少する可能性があるものの，全摘症例におけるセンチネルリンパ節検索等，術中診断の需要はいまだ少なくないと考えられる。

　術中診断，永久標本での診断にかかわらず，センチネルリンパ節の病理学的検索は通常のHE診断を基本としている。センチネルリンパ節に対する病理学的検索方法については，College of American Pathologists（CAP）のプロトコールで定められており^4），提出されたすべてのセンチネルリンパ節を2 mm間隔で細切し，標本を作製する。2 mmを越える大きさの転移巣（macrometastasis）を確実に発見するには，リンパ節を少なくとも2 mm厚に細切してすべてのスライスの標本を作製し観察する必要がある。

　センチネルリンパ節における転移巣は，American Joint Committee on Cancers（AJCC）の癌病期アトラス^5）あるいはUnion for International Cancer Control（UICC）のTNM悪性腫瘍の分類^6）に従い亜分類されている。転移腫瘍の大きさによって遊離腫瘍細胞（ITC；通常のHE染色または免疫組織化学法で検出できる単一の腫瘍細胞群または小さな細胞集塊群で最大径0.2 mm以下，または，1つのリンパ節の組織学的最大割面に200個未満の細胞群），微小転移（micrometastasis；最大径が0.2 mmを超える，および／または細胞数200個を超えるが2.0 mm以下），および最大径が2 mmを超える転移巣（micrometastasisに対してmacrometastasis）に分かれている。病理診断報告には，pNカテゴリーと検索したリンパ節数，転移陽性節数，最大の転移性腫瘍細胞塊の腫瘍径を記載する。センチネルリンパ節中のITCはpN0（i＋）（sn）とし，分子生物学的手法でのみ検出される場合にはpN0（mol＋）（sn）とする。ITCや分子生物学的手法のみで検出される転移に関しては，転移病巣としての活性や血管・リンパ洞壁の貫通を示さないとされ，摘出リンパ節にはカウントされるが，転移陽性リンパ節にはカウントされない。CAPプロトコールでは，これらに加え節外浸潤（ECE）の有無について記載が求められている^4）。ACOSOG Z0011試験では，肉眼的にECEがみられた早期乳癌症例はリンパ節郭清省略対象から外れるが，顕微鏡的ECEについての言及はされていない。顕微鏡的ECEが非センチネルリンパ節転移の予測因子であるという報告はみられるものの，予後や再発率との関連に関する検討結果はさまざまであり，顕微鏡的ECEが腋窩の治療選択決定に寄与するか否かはいまだ結論が出ていない^7）8）9）。

　分子生物学的手法の一つである，One-step nucleic acid amplification（OSNA）法が保険収載され，実用化されている。偽陽性例の少ない高い特異性が示され，カットオフ値の設定によりmacrometastasis，micrometastasisの判別も可能で^10），病理医および標本作製に関わる技師の負担軽減に役立っている。

　サイトケラチン（CK）に対する抗体（CK AE1/AE3あるいはCAM5.2等）を用いた免疫組織化学法（IHC法）は，ITCやmicrometastasisの検出が容易で，特に小葉癌のような小型乳癌細胞の検索には有用である^11）12）。しかし，HE診断では検出されず，IHC法のみで検出される微細なセンチネルリンパ節転移は，臨床的意義がないとする見解が優勢で^13），IHC法を日常診療ですべての症例に行うことは医療経済的にも疑問視されている。CAPプロトコールやNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは，ルーチーンでIHCを行うことを推奨しておらず，HEで判断に迷う例に実施してもよいとされている^3）4）。

検索キーワード

　PubMedで“Breast Cancer”，“Pathology”，“Lymph Node”，“Sentinel Lymph Node”，“Sentinel Lymph Node Biopsy”，“Micrometastasis”，“One-Step Nucleic Acid Amplification”，“Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction”，“Cytokeratin”，“Isolated Tumor Cells”のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年4月までとし，542件がヒットした。ハンドサーチによる検索も追加した。

参考文献

1）Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma：a metaanalysis. Cancer. 2006；106（1）：4-16.　［PMID：16329134］

2）Lyman GH, Somerfield MR, Bosserman LD, Perkins CL, Weaver DL, Giuliano AE. Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer：American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017；35（5）：561-4.　［PMID：27937089］

3）National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in oncology. Breast Cancer. Version 6.2021. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf（アクセス日：2021/8/22）

4）College of American Pathologists. Protocol for the examination of resection specimens from patients with invasive carcinoma of the breast. version：4.5.0.0 protocol posting date：June 2021. https://documents.cap.org/protocols/Breast.Invasive_4.5.0.0.REL_CAPCP.pdf（アクセス日：2021/9/27）

5）American Joint Committee on Cancer. The breast cancer staging chapter from the AJCC Cancer Staging Manual, Eighth edition. Last updated 03/13/2018. https://cancerstaging.org/references-tools/deskreferences/Pages/Breast-Cancer-Staging.aspx（アクセス日：2021/9/27）

6）Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C（eds）. TNM Classification of Malignant Tumours, 8th ed. New Jersey, John Wiley & Sons, Ltd, 2017.

7）Maguire A, Brogi E. Sentinel lymph nodes for breast carcinoma：a paradigm shift. Arch Pathol Lab Med. 2016；140（8）：791-8.　［PMID：27472237］

8）Barrio AV, Downs-Canner S, Edelweiss M, Van Zee KJ, Cody HS 3rd, Gemignani ML, et al. Microscopic extracapsular extension in sentinel lymph nodes does not mandate axillary dissection in Z0011-eligible patients. Ann Surg Oncol. 2020；27（5）：1617-24.　［PMID：31820212］

9）Vane MLG, Willemsen MA, van Roozendaal LM, van Kuijk SMJ, Kooreman LFS, Siesling S, et al. Extracapsular extension in the positive sentinel lymph node：a marker of poor prognosis in cT1-2N0 breast cancer patients? Breast Cancer Res Treat. 2019；174（3）：711-8.　［PMID：30610488］

10）Tsujimoto M, Nakabayashi K, Yoshidome K, Kaneko T, Iwase T, Akiyama F, et al. One-step nucleic acid amplification for intraoperative detection of lymph node metastasis in breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2007；13（16）：4807-16.　［PMID：17699859］

11）Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Galimberti V, Luini A, Zurrida S, et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer：results in a large series. J Natl Cancer Inst. 1999；91（4）：368-73.　［PMID：10050871］

12）van Diest PJ, Peterse HL, Borgstein PJ, Hoekstra O, Meijer CJ. Pathological investigation of sentinel lymph nodes. Eur J Nucl Med. 1999；26（4 Suppl）：S43-9.　［PMID：10199932］

13）Giuliano AE, Hawes D, Ballman KV, Whitworth PW, Blumencranz PW, Reintgen DS, et al. Association of occult metastases in sentinel lymph nodes and bone marrow with survival among women with early-stage invasive breast cancer. JAMA. 2011；306（4）：385-93.　［PMID：21791687］