FRQ4 浸潤性乳管癌における腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の診断は有用か？
背 景
腫瘍浸潤リンパ球（TIL）は，リンパ球が腫瘍の周りに浸潤，集簇している病態である。近年TILが化学療法や新しい免疫治療の効果予測因子となる可能性があるとして注目されている。乳癌においては，対象検体や評価方法の不均一性が認められるものの，さまざまな研究結果がTILと特定の乳癌の予後との相関を報告している。
解 説
1）LPBCの定義
乳癌は従来免疫原性が低いと考えられていたが，高度のリンパ球，形質細胞浸潤を伴う髄様癌や髄様癌形質を有する浸潤癌が存在し，それらが予後良好であることが知られていた。髄様癌のように，間質に浸潤するTILの占有面積が50％あるいは60％を超える高度のTILを伴う乳癌はlymphocyte-predominant breast cancer（LPBC）と呼ばれる。乳癌のTILに関する15研究13,914例のシステマティック・レビューでは，全対象に占めるLPBC症例の頻度は中央値で11％であった1）。乳癌サブタイプ別のLPBC症例の頻度は，中央値でトリプルネガティブ乳癌20％，HER2陽性乳癌16％，ホルモン受容体陽性かつHER2陰性乳癌6％であった。
2）TILの臨床的意義
TIL評価の乳癌診療における意義に関する検討では，BIG 02-98試験の解析で術後化学療法を受けた腋窩リンパ節転移陽性乳癌2,009例において，LPBCはトリプルネガティブ乳癌においてのみ独立した予後の予測因子であった2）。ECOG 2197試験，ECOG 1199試験におけるトリプルネガティブ乳癌を対象とした検証では，TILの間質専有面積比率（TIL score）が10％増すごとに局所再発，遠隔転移，死亡のリスク低下を認めた3）。化学療法後の早期トリプルネガティブ乳癌を対象としたプール解析では，TIL scoreが10％増すごとに浸潤性乳癌の再発，遠隔転移，死亡のリスク低下を認めた4）。以上の結果から，TILは化学療法を受けたトリプルネガティブ乳癌の予後因子であり，早期トリプルネガティブ乳癌にも同様の傾向がみられることが明らかとなった。
HER2陽性乳癌におけるTILの臨床的意義に関しては，FinHER試験で登録されたHER2陽性乳癌209例での解析では，TIL scoreが高いほどトラスツズマブに対する反応性は高く，予後良好であった5）。一方，NCCTG N9831試験では，LPBCはトラスツズマブではなく，化学療法の反応性を予測する因子であったと報告している6）。HER2陽性転移・再発乳癌症例の一次治療として，トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドセタキセルが標準治療として位置付けられた第Ⅲ相試験（CLEOPATRA試験）の検討では，TIL高値は多変量解析で生存期間の延長に関係していた。TILが20％未満の症例と20％以上の症例を比較した場合，20％未満の症例のほうが，有意差をもって生存期間が短かったが，ペルツズマブの効果予測因子や無増悪生存率（PFS）の予測因子ではなかった7）。NSABP B-31試験における検討では，トラスツズマブ治療群とトラスツズマブ未治療群の両方で，TIL高値と無病生存率（DFS）の改善に有意な相関がみられたが，TIL scoreとトラスツズマブの有効性に関連はなかった8）。以上より，HER2陽性乳癌においてもTIL高値が予後良好因子であることが示されたが，抗HER2療法の効果予測因子としての有用性については相反する結果が報告されている。また，ER陽性乳癌におけるTILの臨床的意義は現在のところ定まっておらず，今後の検討課題である。
術前化学療法における病理学的完全奏効（pCR）率とTILとの関連解析では，TILは他の臨床病理学的因子や化学療法レジメンとは独立したpCRの予測因子であることが報告されている9）。HER2陽性ならびにトリプルネガティブ乳癌を対象に従来の術前化学療法にカルボプラチンの上乗せ治療効果とTILの関与を検討したGeparSixto試験では，HER2陽性乳癌ではLPBCは有意なpCR予測因子であったが，トリプルネガティブ乳癌では非LPBCとの差を認めなかった10）。6つのランダム化試験を対象としたプール解析研究では，トリプルネガティブ乳癌とHER2陽性乳癌の両方でTIL高値は有意なpCR予測因子であった11）。トリプルネガティブ乳癌とHER2陽性乳癌において，TILが術前化学療法の効果予測因子となる可能性が示されつつある。ただしレジメンの選択や化学療法を控えるかどうかを決定する根拠とするには十分ではないとの指摘もある12）。
3）TILの評価方法
TILの臨床的意義が明らかにされつつあるが，最近までTILの評価方法は標準化されていなかった13）。各研究では，手術検体，針生検検体，組織マイクロアレイと異なるものを対象としており，またそれら検体内でどの部位を評価するか〔腫瘍内のTILか間質のTILか，最もTILの浸潤比率が高い部位（hot spot）か平均的部位を判定するか〕も異なっていた。またヘマトキシリン・エオジン（HE）染色標本のみでの判定以外にも，免疫組織化学法（CD3，CD4，CD8，CD45，FOXP3等）や遺伝子発現解析を用い，TILに亜分類を加えた判定方法に基づく研究も存在する。TILを評価する方法の標準化が，臨床試験だけでなく，研究における前提条件としても必要であった。TILの評価方法に関しては，TILの研究者が中心となって組織されたInternational TILs Working Group（後に名称が変わりInternational Immuno-Oncology Biomarker Working Group）によって標準化が進められており，腫瘍間質に占めるTILの面積割合（％）を評価する方法が提唱されている13）。発表当初，TILの評価は，浸潤癌の手術標本および術前化学療法例では治療前の針生検材料を対象とし，測定部位や比率の算出方法等を規定するものであった。その後，非浸潤癌，転移巣，術前化学療法後の遺残癌における評価方法が提示されている14）15）。Working Groupの判定方法の再現性に関しては良好な診断一致率が報告されているが15）16），10％刻みでの評価では再現性が十分ではないとする論文もあり17），臨床への実用化にあたりTILの判定方法の客観性については課題が残っている。日本乳癌学会の研究班は，TILの評価方法に関して検討を行っており，再現性の検証結果や評価のための独自のTILアトラスが公表される予定である。Working Groupが提唱した判定法13）～15）に基づき乳癌のTILの評価を行ってもよいが，判定方法自体が試行段階であることを認識する必要がある。
検索キーワード
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Lymphocytes，Tumor-Infiltrating”のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年4月までとし，492件がヒットした。ハンドサーチによる検索も追加した。
参考文献
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