総説5 乳管内増殖性病変の良悪性診断に対する，免疫組織化学法の有用性
従来，乳癌の病理診断に関する免疫組織化学法（IHC法）は，主に浸潤癌か非浸潤癌かの鑑別のために用いられてきた1）。種々の筋上皮細胞マーカーの検討では，それぞれ高い感度と特異度が報告されている。一方，画像モダリティーの発展・普及に伴い，乳管内増殖性病変の検出が増加している。それらには良性〔乳管過形成（DH/UDH）〕，境界病変〔異型乳管過形成（ADH）〕から前浸潤癌状態である非浸潤性乳管癌（DCIS）までの広い病変スペクトルが含まれる。乳腺の大部分の病変は，HE染色標本で十分に診断可能だが，病理医間で診断がほぼ一致する完全な良性病変と悪性病変に加え，診断上の境界病変とされる「異型病変」が存在する。乳頭状病変を含む乳管内増殖性病変には，良悪性の鑑別が困難で専門医間の診断一致率が低い病変が存在し，治療選択に影響を与え得る2）3）。近年，乳管内増殖性病変の診断一致と診断精度の向上のために，IHC法が使用されつつある。
乳腺の乳管と終末乳管小葉単位（TDLU）は，乳管内腔側に位置する腺上皮細胞，基底型上皮細胞と乳管の最外層に位置する筋上皮細胞の3種類の細胞から構成される。腺上皮細胞は中間径フィラメントであるサイトケラチン（CK）7，CK8，CK18，CK19を，基底型上皮細胞はCK5，CK6，CK14，CK17を発現する4）5）。正常，良性，境界および悪性の乳腺病変に関する低分子量CK（CK8，CK18，CK19）と高分子量CK（CK5/6，CK14）の発現状況の解析によると，UDHとADH/DCISでは高分子量CKが異なる発現パターンを示す。UDHは過形成病変であるため高分子量CKを発現する細胞が種々に混在し，ADHとDCISは単クローン増殖であるため高分子量CK発現細胞を含まない6）～10）。IHC法では，UDHはCK5/6あるいはCK14がモザイク状の陽性染色パターン，ADHとDCISは陰性パターンとなる（図1，2）。高分子量CK陽性率のカットラインとしては，10％あるいは30％とする検討が多い。CK5/6やCK14と比較すると，カクテル抗体である34βE12はDCISに対して最大で約30％の疑陽性を示すことが報告されており，混在する既存の良性上皮の陽性所見も含め，判断に注意が必要である6）8）。エストロゲン受容体（ER）発現は，過形成病変のUDHでは散在性に陽性で，単クローン増殖であるADH／低異型度DCISではびまん性に陽性となる点が診断の参考となる9）10）（図1，2）。
乳管内乳頭状病変（乳管内乳頭腫，ADH/DCISを付随する乳頭腫，乳頭状構築を有するDCIS）に関する高分子量CKのIHC法では，良性の乳頭状病変が上皮増殖部に強いモザイク反応性を示すのに対し，ADH/DCISを伴う乳頭状病変は同部が陰性となる。ERの発現状況は，ADHあるいはDCISを伴う場合は病変合併部がびまん性に陽性となる。従来から乳頭状病変診断に用いられてきた筋上皮マーカーと高分子量CK，ERのIHC法を組み合わせた検討も行われ，有用性が示されている11）12）。
上皮・筋上皮の2相性は，一般的には良性の指標であるが，2相性があるようにみえる，あるいは実際に2相性がある癌も稀ながら存在する。前者は，形態が筋上皮に似た細胞が介在するdimorphic patternを示すDCISで，HE染色標本で一見，筋上皮にみえる細胞が，IHC法により筋上皮マーカー陰性であることが証明でき，IHC法が悪性の診断に有用である13）。一方，後者では，IHC法で筋上皮マーカーが陽性となるが，良性・悪性鑑別の補助としては使用できない14）。
紡錘型腫瘍細胞から構成されるspindle DCISや乳管内乳頭状病変の一亜型である充実乳頭状癌（SPC）は，HE染色標本ではUDHとの鑑別がしばしば困難である。これらのDCISは，他のADHや低異型度DCISと同様に，IHC法で高分子量CKが陰性，ERがびまん性陽性となることに加え，神経内分泌マーカー（chromogranin A，synaptophysin等）が高頻度で陽性を示し，鑑別に有用である15）（図3）。ただし，神経内分泌マーカーが陽性であることは悪性を意味するが，陰性症例にも癌が含まれることに注意が必要である。
乳頭腫にもしばしば合併するアポクリン化生上皮は，良悪性病変にかかわらずIHC法で高分子量CKとERが陰性となるため，アポクリン病変の良悪性鑑別にIHC法を用いることは不適切である7）。p53やKi67等の種々のマーカーの検討が行われているが，今後も検討が必要である16）。純粋な良性乳頭状病変の上皮では高分子量CKが陰性になりやすく，IHC法が診断補助とならないことに留意すべきである17）。また高異型度の浸潤癌の5～20％に高分子量CKが発現しており，それらに付随するものも含めた高異型度DCISには，basal phenotype DCISやtriple negative DCISが報告されている18）19）。それらはbasal phenotypeの浸潤癌と同様に高分子量CKを発現することがあり，ERも陰性となる。HE染色で容易に診断可能である高悪性度DCISに対し，IHC法を診断補助として用いるべきではない。
以上より，乳管内増殖性病変の診断一致率向上や鑑別困難診断の減少のために，IHC法は診断補助として有用である2）。しかし，IHC法が診断補助とならないアポクリン病変や高異型度DCIS等に留意し，HE染色標本と併せた総合的な診断を行うべきである。
検索キーワード
PubMedで“Breast”，“Carcinoma，Intraductal，Noninfiltrating”，“Immunohistochemistry”，“cytokeratin”，“chromogranin”，“synaptophysin”，“neuroendocrine”，“estrogen receptor”，“progesterone receptor”，“hyperplasia”のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年4月までとし，61件がヒットした。ハンドサーチによる検索も追加した。
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