BQ8 針生検検体を用いたホルモン受容体やHER2の検索は勧められるか？
背 景
ホルモン受容体〔エストロゲン受容体（ER），プロゲステロン受容体（PgR）〕とHER2は予後予測因子であると同時に薬物療法の効果予測因子でもあり，乳癌の全身療法の治療方針を決定するうえで不可欠な因子である。このため，すべての浸潤性乳癌で検索することが強く勧められる（☞病理BQ3，4参照）。以前はホルモン受容体とHER2は手術標本で検索されていたが，術前薬物療法や臨床試験，治験が行われるようになり，針生検標本でも検索されるようになった。針生検におけるホルモン受容体，HER2検索の意義について概説する。
解 説
同一の乳癌の針生検標本と手術標本ではホルモン受容体やHER2の診断結果が異なることがあり，針生検標本が手術標本の代用になり得るかが議論となる。結果が異なる原因として，検体の取り扱い方法の相違，腫瘍内の不均質性，術前薬物療法症例においては薬物による癌の生物学的な性質の変化などが挙げられる1）。
手術先行症例において針生検標本と手術標本を比較検討した研究では，ERの診断一致率は79～100％，PgRは74～97％，HER2は60～98％と報告されている2）～11）。さらにHER2では免疫組織化学法（IHC法）にin situ hybridization（ISH）法を加えると針生検標本と手術標本の一致率は上昇し，IHC法だけの一致率は60～90％3）7）8）10）11）であるが，ISH法を加えると81～98％2）4）～6）9）10）となる。施設による標本作製法の違いや陽性判定基準の違い，症例数の違い等もあり，報告によって一致率に幅を認め，概ね一致しているとする報告2）6）～10）が多い一方，不一致率は十分に有意であるとする報告もある11）。ホルモン受容体のカットオフ値は1％の報告と10％の報告が混在するが，10％のほうが精度，陰性適中率が有意に高いとする報告6）と，1％のほうが一致率が高いとする報告9）があり，意見が分かれている。手術先行症例の針生検標本でホルモン受容体やHER2を検索することで，癌の生物学的特徴を治療前から把握でき，手術後の薬物治療の見通しを立てることができるが，手術標本でも検索する場合は必ずしも針生検標本での検索をする必要はない。また，腫瘍の均質性を確認できるという意味では，針生検標本よりも癌巣を広く観察できる手術標本代表切片での検索が望ましい。しかし，手術標本のホルモン受容体が陰性のときは，針生検標本で再評価することも考慮される2）～4）。また，針生検で腫瘍の不均一性が疑われる場合は，手術標本でも再検する意義はある。
術前薬物療法を行う可能性がある症例では，術前薬物療法の適否，さらには，適切な薬物の選択のために，治療前の針生検でホルモン受容体とHER2の発現状況を確認することは必須である。術前薬物療法により針生検検体と手術標本でのホルモン受容体の発現状況の変化（陽性から陰性，または陰性から陽性）が16～29％の患者にみられたと報告されている10）12）～14）。HER2の発現状況の変化は薬物療法の種類により差がみられ，細胞傷害性化学療法のみの治療では9.5％の患者で発現状況が変化し（陽性化3.5％，陰性化6.0％）14），トラスツズマブを投与すると15～43％の症例でHER2の陰転化がみられたと報告されている1）12）15）。
予後との関連では，針生検でホルモン受容体陰性と診断された症例に術前薬物療法を行い，手術標本でホルモン受容体が陽転化した場合，陽転化しない症例と比較して予後が良好であることが報告されている1）16）。一方で，針生検でホルモン受容体陽性と診断された症例では，術前化学療法後，陰性化した症例と陰性化しない症例で予後に差はみられないとの報告がある16）。針生検でHER2陽性と診断された症例が，術前薬物療法後（化学療法あるいは抗HER2療法），陰性化した場合，陰性化しない場合に比べて再発のリスクが高くなる15）17）。また，抗HER2薬に対する耐性獲得とERのupregulationが相関するとの報告がある18）。非トリプルネガティブ乳癌症例が，術前薬物療法後（化学療法，一部，抗HER2療法を含む），トリプルネガティブ乳癌化した場合は，トリプルネガティブ乳癌化しない症例や，トリプルネガティブ乳癌症例が非トリプルネガティブ乳癌化した症例と比べて予後が悪化する19）20）。これらの結果から，術前薬物療法によるホルモン受容体とHER2の発現状況の変化と予後との関係性は無視できるものではない。予後予測の観点から，術前薬物療法後手術標本でも再検する意義はある。
以上より，ホルモン受容体，HER2ともに針生検標本により手術標本での判定の代用が可能である。手術先行症例の場合，手術標本でホルモン受容体陰性と判定されたときには針生検標本での再評価を考慮してもよい。術前薬物療法症例では治療方針の決定のために，針生検でホルモン受容体，HER2の検索を行うことが必須である。術前薬物療法症例では，予後予測の観点から，手術標本でホルモン受容体，HER2を再検することを考慮してもよい。
検索キーワード
PubMedで“Breast Neoplasms”，“Biopsy，Large-Core Needle”，“Receptor，ErbB-2”，“Receptors，Estrogen”，“Receptors，Progesterone”のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月から2021年8月までとし，230件がヒットした。ハンドサーチによる検索も追加した。
参考文献
1）van de Ven S, Smit VT, Dekker TJ, Nortier JW, Kroep JR. Discordances in ER, PR and HER2 receptors after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2011；37（6）：422-30. ［PMID：21177040］
2）Chen X, Yuan Y, Gu Z, Shen K. Accuracy of estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2 status between core needle and open excision biopsy in breast cancer：a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2012；134（3）：957-67. ［PMID：22370627］
3）Li S, Yang X, Zhang Y, Fan L, Zhang F, Chen L, et al. Assessment accuracy of core needle biopsy for hormone receptors in breast cancer：a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2012；135（2）：325-34. ［PMID：22527109］
4）Lorgis V, Algros MP, Villanueva C, Chaigneau L, Thierry-Vuillemin A, Nguyen T, et al. Discordance in early breast cancer for tumour grade, estrogen receptor, progesteron receptors and human epidermal receptor-2 status between core needle biopsy and surgical excisional primary tumour. Breast. 2011；20（3）：284-7. ［PMID：21288720］
5）Greer LT, Rosman M, Mylander WC, Hooke J, Kovatich A, Sawyer K, et al. Does breast tumor heterogeneity necessitate further immunohistochemical staining on surgical specimens? J Am Coll Surg. 2013；216（2）：239-51. ［PMID：23141136］
6）Nakamura R, Yamamoto N, Shiina N, Miyaki T, Ikebe D, Itami M, et al. Impact of host and histopathological factors on the discrepancies in estrogen receptor, and progesterone receptor, and HER2 status between core needle biopsy and surgically excised tumors. Breast. 2016；26：141-7. ［PMID：26732051］
7）Kombak FE, Şahin H, Mollamemişoğlu H, Önem İ, Kaya H, Buğdaycı O, et al. Concordance of immunohistochemistry between core needle biopsy and surgical resection of breast cancer. Turk J Med Sci. 2017；47（6）：1791-6. ［PMID：29306240］
8）Meattini I, Bicchierai G, Saieva C, De Benedetto D, Desideri I, Becherini C, et al. Impact of molecular subtypes classification concordance between preoperative core needle biopsy and surgical specimen on early breast cancer management：Single-institution experience and review of published literature. Eur J Surg Oncol. 2017；43（4）：642-8. ［PMID：27889196］
9）Asogan AB, Hong GS, Arni Prabhakaran SK. Concordance between core needle biopsy and surgical specimen for oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 status in breast cancer. Singapore Med J. 2017；58（3）：145-9. ［PMID：27029805］
10）Robertson S, Rönnlund C, de Boniface J, Hartman J. Re-testing of predictive biomarkers on surgical breast cancer specimens is clinically relevant. Breast Cancer Res Treat. 2019；174（3）：795-805. ［PMID：30659433］
11）Chen J, Wang Z, Lv Q, Du Z, Tan Q, Zhang D, et al. Comparison of Core Needle Biopsy and Excision Specimens for the Accurate Evaluation of Breast Cancer Molecular Markers：a Report of 1003 Cases. Pathol Oncol Res. 2017；23（4）：769-75. ［PMID：28074330］
12）Li C, Fan H, Xiang Q, Xu L, Zhang Z, Liu Q, et al. Prognostic value of receptor status conversion following neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients：a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2019；178（3）：497-504. ［PMID：31471838］
13）Zhang N, Moran MS, Huo Q, Haffty BG, Yang Q. The hormonal receptor status in breast cancer can be altered by neoadjuvant chemotherapy：a meta-analysis. Cancer Invest. 2011；29（9）：594-8. ［PMID：22011281］
14）Hirata T, Shimizu C, Yonemori K, Hirakawa A, Kouno T, Tamura K, et al. Change in the hormone receptor status following administration of neoadjuvant chemotherapy and its impact on the long-term outcome in patients with primary breast cancer. Br J Cancer. 2009；101（9）：1529-36. ［PMID：19809429］
15）Guarneri V, Dieci MV, Barbieri E, Piacentini F, Omarini C, Ficarra G, et al. Loss of HER2 positivity and prognosis after neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer patients. Ann Oncol. 2013；24（12）：2990-4. ［PMID：24013581］
16）Tacca O, Penault-Llorca F, Abrial C, Mouret-Reynier MA, Raoelfils I, Durando X, et al. Changes in and prognostic value of hormone receptor status in a series of operable breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Oncologist. 2007；12（6）：636-43. ［PMID：17602055］
17）Mittendorf EA, Wu Y, Scaltriti M, Meric-Bernstam F, Hunt KK, Dawood S, et al. Loss of HER2 amplification following trastuzumab-based neoadjuvant systemic therapy and survival outcomes. Clin Cancer Res. 2009；15（23）：7381-8. ［PMID：19920100］
18）Giuliano M, Hu H, Wang YC, Fu X, Nardone A, Herrera S, et al. Upregulation of ER signaling as an adaptive mechanism of cell survival in HER2-positive breast tumors treated with anti-HER2 therapy. Clin Cancer Res. 2015；21（17）：3995-4003. ［PMID：26015514］
19）Jin X, Jiang YZ, Chen S, Yu KD, Shao ZM, Di GH. Prognostic value of receptor conversion after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients：a prospective observational study. Oncotarget. 2015；6（11）：9600-11. ［PMID：25826079］
20）Lim SK, Lee MH, Park IH, You JY, Nam BH, Kim BN, et al. Impact of molecular subtype conversion of breast cancers after neoadjuvant chemotherapy on clinical outcome. Cancer Res Treat. 2016；48（1）：133-41. ［PMID：25865655］