FRQ6 早期男性乳癌に対する薬物療法は何が推奨されるか？
背 景
男性に発生する乳癌は全乳癌の1％未満と稀な疾患である。診断年齢は女性より高く，ホルモン受容体陽性HER2陰性が約9割を占める。15～20％に乳癌家族歴が存在し，男性乳癌における生殖細胞系列のBRCA1病的バリアントは0～4％，BRCA2病的バリアントは4～16％にみられる1）2）。早期男性乳癌のみを対象として薬物療法による再発抑制効果を検討したランダム化比較試験は存在せず，実地診療においては，女性乳癌に準じた薬物療法が行われている。男性におけるエストロゲンの一部は精巣由来であり3），アロマターゼ阻害薬単剤ではエストラジオールを完全に抑制することはできない4）5）ことを考慮する必要がある。
解 説
早期男性乳癌を対象とした後ろ向き観察研究において，術後薬物療法を施行した患者は施行していない患者よりも予後が良好であったことが報告されている6）。男性は女性に比べて平均寿命が短く，乳癌発症年齢も高いことから，期待される予後が女性乳癌よりも短くなることに注意を要するが，現時点では，早期女性乳癌に準じた薬物療法により再発抑制を図ることが考慮される。
ホルモン受容体陽性HER2陰性早期男性乳癌の術後内分泌療法としてはタモキシフェン投与が考慮される1）2）。早期男性乳癌を対象とした術後1年（1988年以降は2年）のタモキシフェン単アームの試験で，5年時全生存率（OS）はタモキシフェン61％，historical controls 44％（p＝0.006），5年時無病生存率（DFS）はタモキシフェン56％，historical controls 28％（p＝0.0005）とタモキシフェンで良好であった7）。また，前向きコホート研究において，タモキシフェン投与群では非投与群に比べDFSの延長がみられ（p＝0.002），再発または死亡はタモキシフェン投与群で13.9％，非投与群で22.6％であった8）。男性乳癌における術後内分泌療法の至適投与期間は確立されていないが，早期女性乳癌に準じて，術後タモキシフェンは5年間の投与が考慮される。また，再発リスクが高いと考えられる術後5年間のタモキシフェンを完遂した男性乳癌患者においては，さらにタモキシフェン投与を5年間延長することを考慮してもよい。早期男性乳癌患者64人の後ろ向き研究において，タモキシフェンによる体重増加14人（22％），性機能低下14人（22％）があり，13人（20.3％）で有害事象による治療中止が報告されている9）。また，男性乳癌患者ではタモキシフェン開始から18カ月までの期間に血栓症リスクが高くなるという報告があり10），注意を要する。
男性においては精巣におけるエストロゲン産生があり3），アロマターゼ阻害薬単剤はエストラジオールを35～62％減少させるが，完全に抑制することはできない4）5）。早期男性乳癌および女性乳癌患者に対するタモキシフェンとアロマターゼ阻害薬の効果を検討した後ろ向き研究において，タモキシフェンでは5年生存率に差がなかった（男性乳癌89.2％，女性乳癌85.1％，p＝0.972）が，アロマターゼ阻害薬では男性乳癌において有意に5年生存率が低下していた（男性乳癌73.3％，女性乳癌85.0％，p＝0.028）11）。ホルモン受容体陽性男性乳癌を対象に治療後のエストラジオール値の変化を検討したMale-GBG 54試験において，3カ月後のエストラジオールはLH-RHアゴニスト＋タモキシフェン群で85％減少，LH-RHアゴニスト＋アロマターゼ阻害薬群で72％減少したが，LH-RHアゴニストの追加によるQOL低下やホットフラッシュ，性機能低下等の有害事象の増加も報告されている12）。早期男性乳癌に対してタモキシフェンやアロマターゼ阻害薬にLH-RHアゴニストを追加した際の再発抑制効果は不明であり，前向き試験による検証が望まれる。
早期男性乳癌においても化学療法による再発抑制が期待される。アンスラサイクリン含有レジメンまたはCMF療法を施行したStageⅡ-Ⅲの男性乳癌に80％以上の5年生存率が複数報告されている13）。Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースからStageⅠ-Ⅲの男性乳癌患者を抽出し，術後化学療法を施行された257人と施行されていない257人を比較した研究において，化学療法を受けた患者ではOSが延長した（4年OS：97.5％ vs 95.2％，p＜0.001）が，StageⅠ-ⅡAでは有意な差はみられなかった14）。男性乳癌においても，女性乳癌と同様に，化学療法の判断に多遺伝子アッセイが有用である可能性が示唆されている15）。
新規薬剤に関して，ホルモン受容体陽性HER2陰性乳癌の術後内分泌療法にアベマシクリブの上乗せ効果を検証したmonarchE試験16），HER2陽性乳癌の標準的な術後化学療法へのペルツズマブの上乗せ効果を検証したAPHINITY試験17），および生殖細胞系列BRCA1／2病的バリアントを有し，かつHER2陰性乳癌で術前・術後化学療法を完了した早期乳癌患者へのオラパリブの追加効果を検討したOlympiA試験18）において男性乳癌患者が含まれていたが，その数は少なく，性別によるサブグループ解析は実施されていない。これらの薬剤の男性乳癌における効果を判断するにはさらなる検討が望まれるが，これまでにこれら薬剤の効果が男性乳癌で減弱する可能性を示唆した報告はない。
以上のように早期男性乳癌の治療法は確立していない。現時点では，ホルモン受容体陽性早期男性乳癌の術後内分泌療法にはタモキシフェン単剤を考慮する。アロマターゼ阻害薬単剤では再発抑制効果が不十分と考えられることから，タモキシフェンの使用が困難な場合には，アロマターゼ阻害薬＋LH-RHアゴニストを考慮してもよい。また，アベマシクリブ，ペルツズマブ，オラパリブの追加は，早期女性乳癌に準じて考慮してもよい。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast neoplasms”，“Male”，“Chemotherapy, Adjuvant”，“Antineoplastic Agents, Hormonal”，“Neoadjuvant Therapy”をキーワードとして検索した。検索期間は2021年3月までとし，ランダム化比較試験27報，メタアナリシス2報がヒットした。ハンドサーチで16報の論文を追加した。このなかから主要な論文18報を選択した。
参考文献
1）Hassett MJ, Somerfield MR, Baker ER, Cardoso F, Kansal KJ, Kwait DC, et al. Management of male breast cancer：ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020；38（16）：1849-63. ［PMID：32058842］
2）Giordano SH. Breast cancer in men. N Engl J Med. 2018；378（24）：2311-20. ［PMID：29897847］
3）Hemsell DL, Grodin JM, Brenner PF, Siiteri PK, MacDonald PC. Plasma precursors of estrogen. Ⅱ. Correlation of the extent of conversion of plasma androstenedione to estrone with age. J Clin Endocrinol Metab. 1974；38（3）：476-9. ［PMID：4815174］
4）Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C. Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2004；89（3）：1174-80. ［PMID：15001605］
5）Hayes FJ, Seminara SB, Decruz S, Boepple PA, Crowley WF Jr. Aromatase inhibition in the human male reveals a hypothalamic site of estrogen feedback. J Clin Endocrinol Metab. 2000；85（9）：3027-35. ［PMID：10999781］
6）Giordano SH, Perkins GH, Broglio K, Garcia SG, Middleton LP, Buzdar AU, et al. Adjuvant systemic therapy for male breast carcinoma. Cancer. 2005；104（11）：2359-64. ［PMID：16270318］
7）Ribeiro G, Swindell R. Adjuvant tamoxifen for male breast cancer（MBC）. Br J Cancer. 1992；65（2）：252-4. ［PMID：1739625］
8）Eggemann H, Brucker C, Schrauder M, Thill M, Flock F, Reinisch M, et al. Survival benefit of tamoxifen in male breast cancer：prospective cohort analysis. Br J Cancer. 2020；123（1）：33-37. ［PMID：32367072］
9）Pemmaraju N, Munsell MF, Hortobagyi GN, Giordano SH. Retrospective review of male breast cancer patients：analysis of tamoxifen-related side-effects. Ann Oncol. 2012；23（6）：1471-4. ［PMID：22085764］
10）Eggemann H, Bernreiter AL, Reinisch M, Loibl S, Taran FA, Costa SD, et al. Tamoxifen treatment for male breast cancer and risk of thromboembolism：prospective cohort analysis. Br J Cancer. 2019；120（3）：301-5. ［PMID：30655614］
11）Eggemann H, Altmann U, Costa SD, Ignatov A. Survival benefit of tamoxifen and aromatase inhibitor in male and female breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2018；144（2）：337-41. ［PMID：29098396］
12）Reinisch M, Seiler S, Hauzenberger T, Kamischke A, Schmatloch S, Strittmatter HJ, et al. Efficacy of endocrine therapy for the treatment of breast cancer in men：results from the male phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021；7（4）：565-72. ［PMID：33538790］
13）Izquierdo MA, Alonso C, De Andres L, Ojeda B. Male breast cancer. Report of a series of 50 cases. Acta Oncol. 1994；33（7）：767-71. ［PMID：7993644］
14）Li WP, Gao HF, Ji F, Zhu T, Cheng MY, Yang M, et al. The role of adjuvant chemotherapy in stage Ⅰ-Ⅲ male breast cancer：a SEER-based analysis. Ther Adv Med Oncol. 2020；12：1758835920958358. ［PMID：33014148］
15）Massarweh SA, Sledge GW, Miller DP, McCullough D, Petkov VI, Shak S. Molecular characterization and mortality from breast cancer in men. J Clin Oncol. 2018；36（14）：1396-404. ［PMID：29584547］
16）Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, Toi M, Martin M, Shao ZM, et al；monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR＋, HER2－, node-positive, high-risk, early breast cancer（monarchE）. J Clin Oncol. 2020；38（34）：3987-98. ［PMID：32954927］
17）von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al；APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2017；377（2）：122-31. ［PMID：28581356］
18）Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, Viale G, Fumagalli D, Rastogi P, et al；OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021；384（25）：2394-405. ［PMID：34081848］