FRQ16 転移・再発高齢者乳癌に対する薬物療法として何が推奨されるか？
背 景
臨床試験にunfitな高齢者の転移・再発乳癌の多くは，薬物療法によって非高齢者と同様の益が得られるかどうか不明な点が多い。転移・再発高齢者乳癌に対して，どのような薬物療法が推奨されるのかを検討した。
解 説
1）内分泌療法
（1）内分泌療法単独
抽出された4件の文献の内訳は，65歳以上を対象としたランダム化比較試験（RCT）2件，RCTのサブグループ解析とメタアナリシスが各1件であった。これらの文献は研究デザインや介入・対照が異なり，メタアナリシスは困難であったため，定性的システマティック・レビューを行った。
1件のRCTはタモキシフェン（TAM）単独とTAM＋他の内分泌療法の3群比較1），ほかはTAM単独と化学療法（CMF）の比較であった2）。全生存期間（OS）については，1件のRCTでのTAM単独のOSは22カ月であった。CMFとの比較では，TAM単独がOSで優れる傾向であった。無増悪生存期間（PFS）については，TAM単独とTAM＋他の内分泌療法の比較において，TAM単独はPFS：9.2カ月であった。毒性については，1件のRCTにおいてTAM単独群では，めまい，ほてり，体重増加等を認めたが発症頻度は2～4％と低く，治療関連死，副作用による中止例はなかった。現在，TAMは閉経後転移・再発乳癌に対する標準的な一次・二次内分泌療法ではないことに注意が必要だが，有害事象プロファイルや患者希望を考慮して選択肢の一つとなり得ると考える。
レトロゾールとTAMのRCTのサブグループ解析によると，レトロゾールの無増悪期間（TTP）は，70歳以上：12.2カ月，70未満：8.8カ月であった3）。1件のメタアナリシス（フルベストラントvs他のアロマターゼ阻害薬）では，フルベストラントは65歳以上においても他のアロマターゼ阻害薬よりTTP／PFSで優れていた4）。以上より，高齢者に対する内分泌療法単独として，アロマターゼ阻害薬やフルベストラントは，閉経後の若年者と同様に有効である可能性が高い。
2）内分泌療法＋分子標的治療薬
（1）内分泌療法＋CDK4／6阻害薬
ホルモン受容体陽性，HER2陰性転移・再発乳癌に対する一次治療として，アロマターゼ阻害薬とCDK4／6阻害薬併用の有効性を示したランダム化比較試験のプール解析がFDAからなされた5）。本解析には，PALOMA-2，MONALEESA-2，MONARCH-3の3試験が含まれ，70歳以上／未満，75歳以上／未満で層別し，有効性と安全性が解析された。70歳以上と75歳以上でCDK4／6阻害薬併用のPFSのハザード比はそれぞれ，0.52（95％CI 0.38-0.70），0.49（95％CI 0.31-0.76）であり，70歳／75歳未満と同様の効果が得られていた。OSに関しては，イベントが少ないものの，年齢別での不一致は認めていない。一方で，フルベストラントとCDK4／6阻害薬併用の有効性を示したPALOMA-3，MONALEESA-3，MONARCH-2の3試験ではOSの結果が判明しており，これらのメタアナリシスでは，65歳以上においても65歳未満と同様にOS延長効果を認めた6）。
併用療法の安全性ついては，FDAのプール解析においてGrade 3もしくは4の毒性が75歳以上で88.8％，75歳未満で73.4％と75歳以上に多かった。同様に減量／休止や治療中止も75歳以上に多かった（減量／休薬：75歳以上 81.6％ vs 75歳未満 71.1％，治療中止：75歳以上 32％ vs 75歳未満 12.1％）。減量／休薬の理由としては，好中球減少，下痢，クレアチニン上昇が上位3つに挙げられた。特に下痢と倦怠感に関しては，75歳以上で多く認められた5）。
（2）内分泌療法＋エベロリムス
エベロリムス＋エキセメスタン併用とエキセメスタンの1件のRCTのサブグループ解析では，OSの情報はなかった7）。PFSについては，エベロリムス併用群で良好であった（6.83カ月vs. 4.01カ月）。毒性については，70歳以上でGrade 3以上の口内炎，非感染性肺臓炎，高血糖が増加した。治療関連死は70歳未満：3人（1.3％）に対し，70歳以上：4人（7.7％）であった。
以上より，高齢者に対する内分泌療法＋分子標的治療薬については，PFSは若年者と同程度の効果が得られるが，OSに関する情報はやや乏しく，今後さらなるデータの蓄積を期待したい。一方で，毒性は若年者より増加する可能性があり，注意が必要である。
3）化学療法
（1）化学療法単独
抽出された件の文献の内訳は，第Ⅲ相試験が2件，ランダム化第Ⅱ相試験が2件，単アームの第Ⅱ相試験が6件，サブグループ解析が3件，前向きコホート研究が1件であった。抽出された文献は，研究デザインや介入・対照が異なり，メタアナリシスは困難であったため，定性的システマティック・レビューを行った。
2件の第Ⅲ相試験は，60歳以上の397例を対象としたエピルビシンとゲムシタビンの比較8），ほかは65歳以上の78例を対象としたドキシルとカペシタビンの比較であった9）。ただし，後者の試験については，予定登録数の約半数で試験が早期中止となっており，注意が必要である。ランダム化第Ⅱ相試験については，パクリタキセル毎週投与とドセタキセル毎週投与の比較10），アルブミン混濁型パクリタキセル毎週投与100 mg／m2と125 mg／m2の比較11）であった。そのほか単アームの試験でも，タキサン系薬剤の毎週投与12）13），ビノレルビン，カペシタビン14）15）など毒性が少ないとされる薬剤を採用した研究が多かった。OSに関しては，2つの第Ⅲ相試験からエピルビシンが19.1カ月，ゲムシタビンが11.8カ月，ドキシルが13.8カ月，カペシタビンが16.8カ月と若年者と遜色ない結果であった8）9）。PFSは，エピルビシンが6.1カ月，ゲムシタビンが3.4カ月，ドキソルビシン塩酸塩 リポソーム注射薬が5.6カ月，カペシタビンが7.7カ月であった8）9）。第Ⅱ相試験のレジメンはさまざまであるが，PFSは4.7～8.8カ月であった10）～18）。
毒性については，エピルビシンとゲムシタビンのRCTでは，70歳以上ではエピルビシン群で粘膜障害，ゲムシタビン群で肺障害の頻度が高かった8）。ドキソルビシン塩酸塩 リポソーム注射薬とカペシタビンのRCTでは，80歳以上で毒性による治療中止割合が高かった9）。70歳以上（28例）を対象としたパクリタキセル毎週投与とドセタキセル毎週投与のランダム化第Ⅱ相試験では，ドセタキセル群で2例の治療関連死を認めた10）。高齢者限定の研究ではないが，エリブリンのpost-hoc解析では，70歳以上では末梢神経障害，好中球減少が強く認められた19）。
（2）化学療法＋抗HER2療法
抽出された4件の文献の内訳は，RCTのサブグループ解析，観察研究のサブグループ解析，後ろ向き研究，ランダム化第Ⅱ相試験がそれぞれ1件ずつであった。メタアナリシスは困難であり，定性的システマティック・レビューを行った。
OSについては，トラスツズマブ併用に関する前向き観察研究（901例中，65歳以上は209例）では，65歳以上においてトラスツズマブ併用のOS中央値は31.2カ月，併用なしでは28.5カ月であった20）。PFSもトラスツズマブ併用群が優れていた（11.7カ月vs. 4.8カ月）。SEERデータベースを用いた後ろ向きの検討（65歳以上610例）では，トラスツズマブ併用により死亡率が低下した〔ハザード比（HR）0.54，95％CI 0.37-0.74，p＜0.001〕21）。ドセタキセル＋ペルツズマブ＋トラスツズマブ併用療法に関するRCTのサブグループ解析では，PFSは21.6カ月と若年者と同程度であった22）。
毒性については，トラスツズマブの観察研究では75歳以上のトラスツズマブ併用群で心毒性が増加した20）。ドセタキセル＋ペルツズマブ＋トラスツズマブ併用療法では，65歳以上で下痢，倦怠感，食欲不振，嘔吐，味覚障害が増加した22）。
EORTC 75111-10114試験は，高齢者を対象とした唯一のオープンラベルのランダム化比較試験である23）。本試験の対象者は化学療法未治療の高齢者（70歳以上もしくはプロトコールに定義された日常生活に制限などがある60歳以上）で，ペルツズマブ＋トラスツズマブ療法にメトロノミック療法として経口シクロホスファミドを併用する群としない群にランダム化された。主要評価項目は，6カ月時点でのPFSであり，シクロホスファミド併用群で高い傾向にあった（73.4 vs 46.2％，HR 0.65，95％CI 0.37-1.12，p＝0.12）。また，1年時点のOSは併用群で83.8％，非併用群で63.3％であった（HR 0.92，95％CI 0.44-1.91）。毒性は，併用群で，疲労，嘔気，リンパ球減少，血栓塞栓症の割合が高かった。
（3）化学療法＋ベバシズマブ
タキサン＋ベバシズマブ併用とタキサン単独療法の2件のRCTのサブグループ解析では，OSに関する情報はなかった24）25）。PFSについては，65歳以上においても，ベバシズマブ併用群で優れる傾向であった（ベバシズマブ7.5 mg／kg群 9カ月，ベバシズマブ15 mg／kg群 10.3カ月，コントロール群 7.7カ月）24）。毒性については，65歳以上でベバシズマブ特有の高血圧，蛋白尿，血栓症などの毒性が増加した24）25）。
（4）化学療法＋PD-1／PD-L1阻害薬
IMpassion130試験26）とKEYNOTE-355試験27）の結果に基づき，PD-L1陽性の転移・再発トリプルネガティブ乳癌に対して，化学療法＋PD-1／PD-L1阻害薬投与は本ガイドラインでも強く推奨されている（☞薬物CQ31参照）。これらの試験では，65歳以上の高齢者は22～26％程度含まれており，サブグループ解析がなされている。いずれもの試験においても65歳以上におけるPFS中央値はPD-1／PD-L1阻害薬併用で優れる傾向にあったが，高齢者に限定した有害事象に関するデータはない。
以上の結果から，高齢者への化学療法（＋抗HER2療法，ベバシズマブ，PD-1／PD-L1阻害薬）実施は，若年者と同程度の効果が得られる可能性があるが，毒性の増加が懸念されるため，併存症や身体・認知機能等を慎重に評価して，その適応を判断する必要がある。
4）PARP阻害薬
BRCA病的バリアントを有するHER2陰性転移・再発乳癌に対して，アンスラサイクリン系薬剤およびタキサン系薬剤既治療の場合，PARP阻害薬単剤は本ガイドラインでも強く推奨されている（☞薬物CQ32参照）。しかしながら，PARP阻害薬と，医師が選択した標準化学療法を比較したランダム化第Ⅲ相試験のOlympiAD試験28）とEMBRACA試験29）いずれにおいても，試験に参加した高齢者の割合は少なく，評価されていない。
5）Geriatric assessmentについて
高齢者の身体・認知機能や心理・栄養状態，社会支援体制などを多面的に評価（geriatric assessment）し，有害事象や予後予測を行うことで，治療選択のshared decision makingの一助にしようとする試みがある。その評価ツールとして，G-830），Vulnerable Elders Survey-13（VES-13）31），Flemish version of the Triage Risk Screening Tool32），IADL（Instrumental Activities of Daily Living）33）など，さまざまなものが開発されている。European Organisation for Research and Treatment of Cancer（EORTC）のElderly Task Forceは，70歳以上の癌患者に対してG-8を標準的なスクリーニングツールとして用いることを推奨している34）が，日本人患者において妥当性が検証されていないこともあり，臨床応用は進んでいない。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Aged”，“Neoplasm Metastasis”，“Neoplasm Recurrence, Local”，“Antineoplastic Agents”，“Chemotherapy, Adjuvant”，“Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols”のキーワードで検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。2018年版では，検索期間は2016年11月までとし，1,841件がヒットした。さらにハンドサーチで14件の文献が抽出された。今回2022年版作成にあたり，同様のキーワードで期間を2016年1月～2021年3月として検索したところ，5件の文献が追加された。
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