FRQ12   HER2陽性転移・再発乳癌に対する三次以降の治療で推奨される治療は何か？

背　景

　HER2陽性転移・再発乳癌に対する三次以降の治療についてのエビデンスを検証した。二次治療でトラスツズマブ　デルクステカンを使用した場合の三次治療以降のエビデンスはないため，解説に含めることはできなかった。

解　説

1）トラスツズマブ　デルクステカン（T-DXd）
　トラスツズマブ　エムタンシン（T-DM1）治療を受けたHER2陽性の進行・再発乳癌患者を対象とし，北米，欧州および日本を含むアジアで実施されたグローバル第Ⅱ相臨床試験（DESTINY-Breast01）^1）では，5.4 mg／kgを投与された184例において，前治療中央値が6レジメンと濃厚な治療歴があるにもかかわらず奏効率60.9％（95％CI　53.4-68.0），奏効期間中央値14.8カ月（95％CI　13.8-16.9）という良好な結果を認めた。これにより，2020年3月に「化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」を適応として，国内製造販売承認を取得した（その後、「化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌」および「化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌」に適応拡大された）。また、T-DM1治療を受けたHER2陽性の進行・再発乳癌患者を対象とし、T-DXdと担当医選択の治療（TPC: カペシタビン+トラスツズマブ, カペシタビン+ラパチニブ）を2対1で割り付けした第III相臨床試験（DESTINY-Breast02, n=608）の結果が報告された ^2）。T-DXdはTPC群に対して主要評価項目のPFS中央値（T-DXd群 17.8カ月，TPC群6.9カ月，HR　0.36，95％CI　0.28-0.45, P<0.0001），副次評価項目のOS中央値（T-DXd群 39.2カ月，TPC群 26.5カ月，HR　0.66，95％CI　0.50-0.86, p=0.0021）の延長を認めた。

　DESTINY-Breast02試験における主な有害事象は，悪心・嘔吐，脱毛症，疲労，便秘，好中球減少等で，Grade 3以上の有害事象は，好中球減少（11％），悪心（7％），貧血（8％）等だった。また，間質性肺疾患については, DESTINY-Breast01試験で184例中15例（8.2％）にみられ, うち4例（2.2％）の死亡例, DESTINY-Breast02試験では406例中42例（10%）みられ, うち2例（0.5%）の死亡例があったことから，呼吸器疾患に精通した医師と連携して慎重に投与するとともに，有害事象の早期発見が重要である。

2）トラスツズマブ　エムタンシン（T-DM1）
　三次治療以降のT-DM1に関するランダム化比較試験が2編存在し，統合解析および定性的システマティック・レビューを行った。

　2種以上の抗HER2療法の既治療例を対象として，T-DM1と担当医選択の治療（TPC）を2対1で割り付けしたランダム化第Ⅲ相比較試験が行われた（TH3RESA試験, n＝602）^3）4）。また，T-DM1 vsカペシタビン＋ラパチニブ（対照群：XL）の第Ⅲ相非盲検ランダム化試験（EMILIA試験, n＝991）^5）6）においては，39％（n＝500）が三次治療以上であることから2つの試験の統合解析を行った。T-DM1はTPC（68％はトラスツズマブと化学療法の併用）もしくはカペシタビン＋ラパチニブに比べて無増悪生存期間（PFS）〔ハザード比（HR）0.61，95％CI　0.53-0.69〕，全生存期間（OS）（HR　0.73，95％CI　0.64-0.83）の延長を認めた。

　TH3RESA試験においてT-DM1はTPCと比較すると奏効率（31％ vs 9％，p＜0.0001）の増加，PFS中央値（T-DM1群 6.2カ月，TPC群 3.3カ月，HR　0.53，95％CI　0.42-0.66），OS中央値（T-DM1群 22.7カ月，TPC群 15.8カ月，HR　0.68，95％CI　0.54-0.85）の延長を認めた。さらにT-DM1はTPCよりもGrade 3以上の有害事象が少なく（40％ vs 47％），血小板減少（6％ vs 3％）と出血（4％ vs ＜1％）が多かった。

　ただし，これらの試験では前治療にペルツズマブやT-DXdが含まれておらず，現在の標準治療と異なることに留意が必要である。

3）抗HER2薬の継続
　トラスツズマブ既治療（術後療法も含まれる）の転移・再発乳癌（n＝156）に対するカペシタビン単独（X群）とカペシタビンとトラスツズマブ併用（XH群）とのランダム化第Ⅲ相試験（GBG 26／BIG 03-05）^7）8）の三次治療のサブセット解析のデータを用いた。三次治療として抗HER2薬（約9割がトラスツズマブ＋化学療法）を併用したほうが抗HER2薬を用いない群と比較してpost-progression survival中央値（抗HER2薬あり 18.8カ月，抗HER2薬なし 13.3カ月，HR　0.63，p＝0.02）を延長した。また，OS中央値も改善傾向が認められた（抗HER2薬あり 26.7カ月，抗HER2薬なし 20.4カ月，HR　0.70，p＝0.20）。

　三次治療としてトラスツズマブ継続については，119例の後ろ向きコホート研究が1編あり^9），三次治療以降もトラスツズマブを継続した群は二次治療までで終了した群よりOS中央値が良好（一次 10.6カ月, 二次 13.9カ月, 三次以上 32.5カ月, p＝0.0014）である。

　トラスツズマブ，ラパチニブを含む抗HER2療法継続の有効性は認められるものの，OSの延長効果を示したものは少なく，解析対象としたデータもサブセット解析やコホート研究のものである。さらに，トラスツズマブの投与継続期間についても一定の見解がない。　ペルツズマブを再投与することの有効性については日本で第Ⅲ相非盲検ランダム化試験であるPRECIOUS試験が行われた。1次治療もしくは2次治療でトラスツズマブ+ペルツズマブ+化学療法を行ない、その後ペルツズマブを含まない治療中に病勢進行を認めたHER2陽性転移・再発乳癌を対象に、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋主治医選択化学療法（ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン懸濁型パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビンのいずれか）（ペルツズマブ再投与群） vs トラスツズマブ+主治医選択化学療法（対照群）が1:1に割り付けられた。ペルツズマブ再投与群が対照群と比較して、主要評価項目のPFSを有意に延長した（PFS中央値はペルツズマブ再投与群 5.3カ月, 対照群 4.2カ月, HR　0.76, 95%CI上限 0.967, p=0.022）。OSはペルツズマブ再投与群で良好な傾向を認めたが、統計学的に有意な差は認めなかった（OS中央値はペルツズマブ再投与群 28.8カ月, 対照群 23.2カ月, HR　0.71, 95%CI 上限 1.03, p=0.062）^10）。ただし，これらの試験では前治療にT-DXdが含まれておらず，現在の標準治療と異なることに留意が必要である。

4）その他の新規分子標的薬
　Tucatinib（未承認）はHER2のキナーゼドメインを高度選択的に阻害する経口チロシンキナーゼ阻害薬であり，EGFR阻害作用が少なく，他の類似薬と異なる副作用プロファイルをもつ。トラスツズマブ，ペルツズマブ，T-DM1既治療のHER2陽性転移・再発乳癌（脳転移例を含む）を対象に，tucatinib＋トラスツズマブ＋カペシタビンとプラセボ＋トラスツズマブ＋カペシタビンを2対1に割り付けた，二重盲検ランダム化第Ⅱ相試験（HER2CLIMB試験，n＝612）では，主要評価項目の1年PFS割合はtucatinib併用群が有意にプラセボ群より良好であった（29.0％ vs 12.3％，HR　0.57, 95%CI　0.47-0.70, P<0.00001）。2年OS割合もTucatinib併用群が有意にプラセボ群より良好であった（51% vs 40%, HR　0.73, 95%CI　0.59-0.90, P=0.004）^11）。また，脳転移を有するサブグループにおいても良好な有効性を示しており，頭蓋内病変の進行は，tucatinib併用群で66.1％減少し（HR　0.34, 95%CI　0.22-0.54, P<0.001），死亡リスクは40.0%％減少している（HR　0.60, 95%CI　0.44-0.81, P<0.001）^12）（☞脳転移については薬物FRQ19も参照のこと）。

　Neratinib（未承認）はHER1，HER2，HER4に不可逆的に作用する経口チロシンキナーゼ阻害薬である。三次治療以降のHER2陽性転移・再発乳癌を対象として，neratinib＋カペシタビンとラパチニブ＋カペシタビンを比較した第Ⅲ相非盲検ランダム化試験（NALA試験，n＝621）で，主要評価項目のPFSはneratinib群で有意に延長した（PFS中央値8.8カ月 vs 6.6カ月，HR　0.76，95％CI　0.63-0.93，p＝0.0059）^13）。しかし，OSの有意差は認めておらず（HR　0.98，95％CI　0.72-1.07），neratinib群でGrade 3以上の下痢が多かった。

　Marugetuximab（未承認）は抗HER2モノクローナル抗体であり，トラスツズマブと比較し，そのFc領域は活性型Fc受容体であるCD16Aへの親和性が高く，抑制型Fc受容体であるCD32Bへの親和性が低い。これにより，免疫応答の強化が期待される。2レジメン以上の抗HER2薬に抵抗性のHER2陽性転移・再発乳癌患者で三次治療以内（内分泌療法を除く）を対象とした，第Ⅲ相非盲検ランダム化試験（SOPHIA試験，n＝536）で，marugetuximab＋担当医選択化学療法はトラスツズマブ＋担当医選択化学療法に対し，主要評価項目のPFSが有意に延長した（PFS中央値5.7カ月 vs 4.4カ月, HR　0.73, 95%CI　0.60-0.88, P=0.001）。しかし、OSの有意差は認めていない（OS中央値 21.6カ月 vs 21.9カ月、HR　 0.95, 95%CI　0.77-1.17, P=0.620）^14）。また，有害事象にも大きな差はなかった。

　Tucatinib ，neratinib，marugetuximabについてはFDAで承認を得ているが，いずれもわが国では未承認であり，今後日本での開発・承認が期待される。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMedで，“Breast Neoplasms”, “drug therapy”, “Neoplasm Metastasis”, “Neoplasm Recurrence”, “Local”, “metastatic”, “advanced”, “ErbB-2”, “Epidermal Growth Factor”, “Phosphoproteins”, “Proto-Oncogene Proteins”, “her2”, “Antibodies”, “Monoclonal”, “Humanized／therapeutic use”, “Antibodies”, “Monoclonal”, “Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols／therapeutic use”, “Antineoplastic Agents／therapeutic use”, “Antineoplastic Agents”, Cochraneで，“Breast Neoplasms”, “Drug therapy”, “metastatic or advanced or recurrent”, “erbB-2 or her2 or her-2”, 医中誌で，“乳房腫瘍”，“薬物療法”，“転移性腫瘍”，“転移”，“腫瘍”，“再発”，“再発転移”，“erbB-2”, “Receptor”, “her2”, “her-2”，“メタアナリシス”，“ランダム化比較試験”，“準ランダム化比較試験”，“比較研究”，“診療ガイドライン”のキーワードを用いて検索した。さらにハンドサーチにより文献検索を行った。

参考文献

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