FRQ1 ホルモン受容体陽性HER2陰性浸潤性乳癌に対して，術前内分泌療法は勧められるか？
背 景
乳房部分切除術を目的とした術前内分泌療法（NET）は有効性において術前化学療法（NAC）と同等と考えられているが，至適投与期間や予後への影響が不明であり，推奨されない1）。しかしながら，NETの効果による予後予測と術後の追加薬物療法の有用性が期待されている。
解 説
術前薬物療法の有益性は，縮小手術と治療反応性による予後予測およびそれを指標とした術後療法による予後改善である。閉経前症例におけるNETの臨床試験は少なく，主に閉経後症例を対象とした臨床試験の結果からNETの益と害を考察する。
1）縮小手術（乳房部分切除術移行率とリンパ節のダウンステージング）
閉経後女性に対するNETとNACを比較した3試験（GEICAM試験2），NEOCENT試験，Semiglazov et al.3））の統合解析において，乳房部分切除術率は28.3％ vs 37.2％〔ハザード比（HR）0.89，95％CI 0.78-1.01〕であった1）。また，NETにおけるアロマターゼ阻害薬（AI）とタモキシフェン（TAM）を比較した4試験（IMPACT試験4），P024試験，PROACT試験5），Ellis et al.6））の統合解析1）では，AIはTAMと比べて乳房部分切除術率を向上させている（45％ vs 33％，HR 0.81，95％CI 0.73-0.90）。
リンパ節の治療効果に関してACOSOG Z1031B試験（cN0は約68％含まれる）のycN0割合はNAC群で55.9％，NET群で50.5％であり，GEICAM試験ではそれぞれ51％と58％であった。また，PROACT試験（cN0は含まない）のypN0割合はAIで43.4％（43／99），TAMで38.5％（42／109）（オッズ比1.26，95％CI 0.72-2.2，p＝0.43）のリンパ節のダウンステージングを認めている。NETはNACと同等のリンパ節への治療効果を認めている。
2）治療反応性による予後予測と追加薬物療法，術前内分泌療法の治療効果予測
予後予測のバイオマーカーとしてpreoperative endocrine prognostic index（PEPI）7），治療前および治療中のKi678），およびTransNEOS試験9）での治療前のRecurrence Score（RS）が挙げられる。IMPACT試験において，NET前の生検サンプルのKi67ではNETの治療効果予測はできないが，治療後の病理組織学的腫瘍径およびリンパ節転移，ER発現，Ki67レベルは独立した予後予測因子でありPEPIスコアが提唱された10）。第Ⅱ相のCARMINA 02試験（アナストロゾールvsフルベストラント）でも，3年の無再発生存期間（RFS）はそれぞれ94.9％，91.2％でPEPIスコア4以上が独立した予後予測因子であった。Ki67の計測意義を第Ⅲ相の大規模試験で評価したPOETIC 試験（n＝2,976）は2週内服後のKi67高値群は予後不良であると報告している11）。術前内分泌療法の治療効果予測としてTrans NEOSにおいてレトロゾールに対する治療前のRSとレトロゾールの治療効果は相関を示した。NET施行後に術後化学内分泌療法群と内分泌単独療法群に分け，長期予後を検討したNEOS 試験〔UMIN-CTR（2008）〕は2013年6月に登録が終了し，予後10年の追跡結果待ちである。
3）至適薬剤と投与期間
統合解析で，AIはTAMと比べ乳房温存率を有意に向上させることが報告されている1）。AI3剤を比較したACOSOG-Z1031試験において臨床的奏効割合は（エキセメスタン：62.9％，レトロゾール：74.8％，アナストロゾール：69.1％）統計学的に有意差を認めていない12）。
なお，多剤併用療法ではフルベストラント（ALTRNATE 試験13）），mTOR阻害薬（Beselga et al14））やCDK4／6阻害薬（neoMONARCH試験15）, PALLET 試験16）, NeoPAL試験17））, PI3k阻害薬（LORELEI 試験18））とAIを併用する術前内分泌療法における効果と安全性が検証されている。
上述した乳房部分切除術を主目的とした臨床試験2）～10）の内分泌療法の投与期間は3～6カ月である。NETの至適期間を検討したCarpenterらの研究では，乳房温存療法が可能となる治療期間中央値は7.5カ月（95％CI 6.3-8.5カ月）で，最大の臨床効果を得るためには6～12カ月の治療期間が必要とされた19）。一方，北条らのエキセメスタンの投与期間を比較したPTEX46 試験では，4カ月と6カ月間では同等の腫瘍縮小効果を示している20）。以上から，内分泌療法の至適投与期間は明らかではないが，乳房部分切除術を目的とした場合，3カ月以上の投与が必要である。なお，短期間の術前内分泌療法を評価したPOETIC試験〔AI内服群（n＝2,976）vs無投薬群（n＝1,504）〕では，術前2週間のAI内服は予後に影響しないことを報告している（HR 0.92，95％CI 0.75-1.12）。
4）有害事象
主な懸念は病状進行のリスクと重篤な有害事象による手術遅延である。有害事象はP024試験において，TAMとレトロゾールで各群57％（G2）であり，ホットフラッシュ（20％ vs 24％）と吐き気（5％ vs 5％）が多い21）。上述している臨床試験において，対象や投与期間は異なるものの，病勢進行割合は1.0～8.8％である2）～10）。病勢進行および有害事象が原因で投与中止となった割合は2.0～11.4％であり，注意を要する。
5）閉経前症例の術前内分泌療法
閉経前女性に対するランダム化比較試験のGEICAM試験（サブセット解析）では，閉経前女性に対するNET（エキセメスタン＋LH-RHアゴニスト24週投与）はNAC（EC4サイクル後にDOC4サイクル）と比べ奏効率が劣っていた（44％ vs 75％）。なお，NETのレジメンを比較したSTAGE試験22）は，AI＋LH-RHアゴニストは，TAM＋LH-RHアゴニストと比べ乳房温存率を向上させ（88％ vs 68％），有害事象は同等（52％ vs 52％）であった。
閉経前女性に対して乳房部分切除術を目的とした術前内分泌療法のエビデンスは乏しく勧められない。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで“Breast neoplasms/drug therapy”，“Neoadjuvant therapy”，“Antineoplastic Agents，Hormonal”，“endocrine therapy”のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月までとし，154件がヒットした。一次スクリーニングで53編，二次スクリーニングで22編に絞り込んだ。
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