FRQ7  早期高齢者乳癌患者に対して周術期薬物療法は勧められるか？

　癌治療において高齢者は併存症，臓器機能の面から薬物療法の合併症により標準治療が不十分な場合が多い。乳癌診療ガイドライン2018年版において「高齢者乳癌に対する術後薬物療法として何が勧められるか？」としてCQ26に内分泌療法，化学療法，抗HER2療法に関しての記載がある。しかし，2022年版を作成するにあたり，高齢者に限定したランダム化比較試験は少数であり，システマティック・レビューを行うことができない項目もあるためFRQとした。また，化学療法および抗HER2療法に関しては，「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」（日本臨床腫瘍学会／日本癌治療学会　編集，南江堂，2019年）内に下記の3つのCQがあり，詳細に説明されているので，そちらを参照されたい。

①　CQ10：高齢者ホルモン受容体陽性，HER2陰性乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬を投与すべきか？
②　CQ11：高齢者トリプルネガティブ乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬の省略は可能か？
③　CQ12：高齢者HER2陽性乳がん術後に対して，術後薬物療法にはどのような治療が推奨されるか？

FRQ7a　内分泌療法の場合

背　景

　乳癌診療ガイドライン2018年版ではCQ26aとしてレビューを行い，「ホルモン受容体陽性の高齢者乳癌に対する術後内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬もしくはタモキシフェンの投与を強く推奨する」とした。今回，2022年版を作成するにあたり，下記検索キーワードで文献検索を行ったが，高齢者に限定したランダム化第Ⅲ相比較試験は存在しなかった。このため，EBCTCGメタアナリシス^1）やBIG 1-98／ATAC試験^2）など大規模臨床試験のサブグループ解析をもとにレビューを行った。なお，本FRQで採用した内分泌療法に対する試験では，主に70歳以上と70歳未満で比較していたため，70歳以上を高齢者と定義した。

解　説

　EBCTCGメタアナリシスのサブグループ解析（70歳以上）では，無治療に対してタモキシフェンを投与することにより，全生存期間（OS）は有意ではない（p＝0.09）ものの，ハザード比（HR）0.80と改善する傾向にあり，再発率に関しては有意に改善する結果であった（HR　0.52，95％CI　0.35-0.75）^1）。有害事象の一つである，子宮内膜癌の発生率は55～69歳の群では増加する（相対リスク2.96，p＝0.0001）ものの，70歳以上では両群で差はなかった。

　アロマターゼ阻害薬5年投与とタモキシフェン5年投与を比較したメタアナリシスのサブグループ解析（70歳以上）では，アロマターゼ阻害薬群で再発率は低い傾向にあったが，その差は大きいものではない（HR　0.81，95％CI　0.67-0.99）^3）。また，OSに関しては，全体でもアロマターゼ阻害薬とタモキシフェンに有意差はなく（8年時累積死亡率18.0％ vs 17.8％，p＝0.3），高齢者に限定した解析はない。このため有効性の観点から，タモキシフェン，アロマターゼ阻害薬のいずれかに限定することはできない。

　有害事象においては，骨折・骨粗鬆症は年齢に関係なくアロマターゼ阻害薬内服により増加する。また，75歳以上では虚血性心疾患がアロマターゼ阻害薬により増加する傾向であった。血栓症は両群で差を認めていない。

　高齢者であってもホルモン受容体陽性乳癌に対しては，内分泌療法により再発抑制効果を認めるため，再発リスクに応じて内分泌療法を施行すべきである。しかし，アロマターゼ阻害薬とタモキシフェンで，その有効性に大きな差があるとはいえない。それぞれの薬剤に特有の有害事象があるため，患者の併存症，患者希望，副作用に併せて薬剤選択を行うべきである。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMed，Cochraneで，“Breast Neoplasms／therapy”，“Aged”，“Adjuvant”のキーワードを用いて検索し，それぞれ682編，139編が抽出された。また，医中誌で，乳房腫瘍，高齢者，アジュバント療法のキーワードを用いて検索し，7編が抽出された。計828編が抽出され，一次スクリーニングで6編，二次スクリーニングで3編の論文が抽出された。

参考文献

1）Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）, Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen：patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011；378（9793）：771-84.　［PMID：21802721］

2）Crivellari D, Sun Z, Coates AS, Price KN, Thürlimann B, Mouridsen H, et al. Letrozole compared with tamoxifen for elderly patients with endocrine-responsive early breast cancer：the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2008；26（12）：1972-9.　［PMID：18332471］

3）Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2010；28（3）：509-18.　［PMID：19949017］

FRQ7b　化学療法の場合

背　景

　乳癌診療ガイドライン2018年版ではCQ26bとしてレビューを行い，「高齢者乳癌に対する周術期の化学療法として標準的化学療法を行うことが推奨される」とした。その後，2019年に日本臨床腫瘍学会／日本癌治療学会から「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」^1）が刊行され，高齢者に対する化学療法に対する詳細な検討がなされている。今回，2022年版を作成するにあたり，下記検索キーワードで文献検索を行ったが，新たな追加文献はなかった。

解　説

　文献検索において，新たな高齢者に限定したランダム化第Ⅲ相比較試験は存在しなかった。このため，高齢者の周術期薬物療法に関しては，「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」のCQ10，およびCQ11を参照されたい^1）。

　一般的に高齢者とは65歳以上を指すが，日常診療においては年齢だけでなく，全身状態を評価して治療方針を考案することとなる。このため，今後は暦年齢のみではなく，身体機能，認知機能，社会的要素など高齢者総合的機能評価（comprehensive geriatric assessment；CGA）等を用いることが一般的になっていくと予測され，CGAを組み込んだ臨床試験も進行中である。また，化学療法による副作用を予測するようなツール（Cancer and Aging Research Group Chemo Toxicity Caluculator：https://www.mycarg.org/Chemo_Toxicity_Calculator）の使用もNCCNガイドラインでは推奨されている^2）。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMed，Cochraneで，“Breast Neoplasms／therapy”，“Aged”，“Adjuvant”のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月までとし，それぞれ682編，139編がヒットした。また，医中誌にて，乳房腫瘍，高齢者，アジュバント療法のキーワードを用いて検索し，7編が抽出された。計828編が抽出され，一次スクリーニングで18編，二次スクリーニングで4編の論文が抽出された。

参考文献

1）日本臨床腫瘍学会，日本癌治療学会編．高齢者のがん薬物療法ガイドライン．東京，南江堂，2019．

2）NCCN. Clinical practice guidelines in Oncology：Older Adult Oncology. Version 1. 2021
http://www.nccn.org（アクセス日：2021/9）