FRQ3  HER2陽性早期乳癌に対する術後薬物療法として，アンスラサイクリンを省略したタキサンとトラスツズマブによる併用療法は勧められるか？

背　景

　HER2陽性早期乳癌に対して，アンスラサイクリンを含む術後化学療法に加えてトラスツズマブを併用することは，乳癌の再発率・死亡率の減少をもたらす^1）～5）。一方，アンスラサイクリンの併用療法では，心不全の増加や白血病などの二次がんの発生などの有害事象が問題となり，近年，アンスラサイクリンを省略した術後薬物療法の開発が進められている。

解　説

　HER2陽性早期乳癌に対して，アンスラサイクリンを省略したタキサンとトラスツズマブの併用療法を検証した術後薬物療法の臨床試験として，カルボプラチン＋ドセタキセル＋トラスツズマブ（TCH），パクリタキセル＋トラスツズマブ，ドセタキセル＋シクロホスファミド＋トラスツズマブの3レジメンについて報告がある。

1）カルボプラチン＋ドセタキセル＋トラスツズマブ（TCH）療法
　TCH療法については，HER2陽性でリンパ節転移陽性および高リスク・リンパ節転移陰性症例3,222例を対象とした術後治療に関するBCIRG　006試験^3）の最終解析結果が報告されている^6）。10年無病生存率（DFS）はAC→TH（ドセタキセル＋トラスツズマブ）で74.6％，TCHで73.0％，AC→T（ドセタキセル）で67.9％，10年OSはAC→THで85.9％，TCHで83.3％，AC→Tで78.7％と，いずれもトラスツズマブ併用で有意に予後の改善を認めた。AC→THとアンスラサイクリン回避レジメンのTCHで予後に有意な差は認められなかったが，もともと2レジメン間の同等性を検証できる検出力はなかった。一方，うっ血性心不全はAC→THで2.0％，TCHで0.4％，10％以上の左室駆出率（LVEF）低下はAC→THで19.2％，TCHで9.4％と心疾患関連の有害事象の頻度はTCHで有意に低かった。白血病の発症はAC→Tで6例，AC→THで1例，TCHで1例に認めた。BCIRG　006試験におけるEORTC QLQ-C30やBR-23を用いたhealth-related quality of life（HRQOL）の検討では，いずれの治療レジメンでも良好であったが，TCHはより忍容性の高い治療方法であったと報告されている^7）。

2）パクリタキセル＋トラスツズマブ療法
　パクリタキセル＋トラスツズマブ療法は，単群の第Ⅱ相試験が報告されている^8）。腫瘍径が3 cm以下でリンパ節転移がないHER2陽性症例406例を対象に術後療法を行い，7年追跡調査の結果は，DFSが93％（95％CI　90.4-96.2），全生存率（OS）が95％（95％CI　92.4-97.7），局所・領域無再発率が98.6％（95％CI　97.4-99.8）と良好な結果が報告されている^9）10）。有害事象は，パクリタキセル投与中のGrade 3の末梢神経障害は3.2％（95％CI　1.7-5.4），トラスツズマブ治療中の左室収縮機能障害は0.5％（95％CI　0.1-1.8）であったがトラスツズマブ中止によって心機能は回復している^8）11）。腫瘍サイズが2 cmより大きかったものは全体の8.9％と少数であったことに注意が必要である。

3）ドセタキセル＋シクロホスファミド＋トラスツズマブ療法
　ドセタキセル＋シクロホスファミド＋トラスツズマブ療法も，単群の第Ⅱ相試験が報告されている^12）。HER2陽性で腫瘍サイズが5 cm以下でリンパ節転移陽性を20.7％含む493例を対象に術後療法を行い，観察期間の中央値が36.1カ月で，2年DFSが97.8％（95％CI　94.2-99.2），2年OSが99.2％（95％CI　97.8-99.7）と良好な結果が報告されている。頻度の多かったGrade 3以上の有害事象としては，好中球減少症が47.1％，発熱性好中球減少症は6.2％，全身倦怠感は4.3％であった。また，末梢神経障害は0.6％，心不全は0.4％であった。

　費用対効果について，Markovモデルから，トラスツズマブ＋パクリタキセル，AC→TH，TCHについての検証が報告されている^13）。トラスツズマブ＋パクリタキセルは，平均16.17quality-adjusted life-years（QALYs）を獲得するのに178,650ドル必要であり，AC→THとTCHに比べてより高い効果をもたらすことが示されている。

　以上より，これまでにアンスラサイクリンを含むレジメンに対して，アンスラサイクリンを省略したタキサンとトラスツズマブの併用療法の優越性や非劣性を検証した臨床試験はないが，TCH療法，パクリタキセル＋トラスツズマブ療法，ドセタキセル＋シクロホスファミド＋トラスツズマブ療法についての報告では，いずれも予後を悪化させることなく心疾患に関する有害事象を減少させる可能性が示唆されている。今後，薬剤や対象患者の適切な選択についてのさらなる検証が必要であると考えられる。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMedで“Breast neoplasms（またはbreast cancer）”，“Adjuvant”，“trastuzumab”，“Paclitaxelまたはdocetaxel and cyclophosphamide”で検索を行った。検索期間は2021年3月31日までとした。298件がヒットし，一次スクリーニングにてハンドサーチ1編を含む20編，二次スクリーニングで10編に絞り込んだ。

参考文献

1）Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005；353（16）：1673-84.　［PMID：16236738］

2）Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al；Herceptin Adjuvant（HERA）Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005；353（16）：1659-72.　［PMID：16236737］

3）Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011；365：1273-83.

4）Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Sledge G, Geyer CE Jr, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer：planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014；32（33）：3744-52.　［PMID：25332249］

5）Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, de Azambuja E, et al；Herceptin Adjuvant（HERA）Trial Study Team. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer：final analysis of the HERceptin Adjuvant（HERA）trial. Lancet. 2017；389（10075）：1195-205.　［PMID：28215665］

6）Slamon D, Wiermann W, Robert NJ, Giermek J, Martin M, Jasiowka M, et al. Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel（AC→T）with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab（AC→TH）with docetaxel, carboplatin and trastuzumab（TCH）in HER2＋ early breast cancer. Cancer Res. 2016；76（4_Supplement）：S5-04.

7）Au HJ, Eiermann W, Robert NJ, Pienkowski T, Crown J, Martin M, et al；Translational Research in Oncology BCIRG 006 Trial Investigators. Health-related quality of life with adjuvant docetaxel- and trastuzumab-based regimens in patients with node-positive and high-risk node-negative, HER2-positive early breast cancer：results from the BCIRG 006 Study. Oncologist. 2013；18（7）：812-8.　［PMID：23814044］

8）Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, Yardley DA, Moy B, Marcom PK, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2015；372（2）：134-41.　［PMID：25564897］

9）Tolaney SM, Guo H, Pernas S, Barry WT, Dillon DA, Ritterhouse L, et al. Seven-year follow-up analysis of adjuvant paclitaxel and trastuzumab trial for node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2019；37（22）：1868-75.　［PMID：30939096］

10）Bellon JR, Guo H, Barry WT, Dang CT, Yardley DA, Moy B, et al. Local-regional recurrence in women with small node-negative, HER2-positive breast cancer：results from a prospective multi-institutional study（the APT trial）. Breast Cancer Res Treat. 2019；176（2）：303-10.　［PMID：31004299］

11）Dang C, Guo H, Najita J, Yardley D, Marcom K, Albain K, et al. Cardiac outcomes of patients receiving adjuvant weekly paclitaxel and trastuzumab for node-negative, ERBB2-positive breast cancer. JAMA Oncol. 2016；2（1）：29-36.　［PMID：26539793］

12）Jones SE, Collea R, Paul D, Sedlacek S, Favret AM, Gore I Jr, et al. Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER2-amplified early stage breast cancer：a single-group, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2013；14（11）：1121-8.　［PMID：24007746］

13）Hajjar A, Ergun MA, Alagoz O, Rampurwala M. Cost-effectiveness of adjuvant paclitaxel and trastuzumab for early-stage node-negative, HER2-positive breast cancer. PLoS One. 2019；14（6）：e0217778.　［PMID：31166995］