FRQ11 PIK3CA変異陽性ホルモン受容体陽性HER2陰性転移・再発乳癌に対して，PI3K阻害薬は有用か？
背 景
ER陽性HER2陰性転移・再発乳癌におけるPIK3CA変異は30～40％程度と報告されている1）～3）。Class Ⅰ PI3キナーゼには4つのアイソフォームが存在し，PIK3CA，PIK3CB，PIK3CD，そしてPIK3CGの4つの遺伝子が，それぞれp110α，p110β，p110δ，p110γのアイソフォームをコードする。これまで開発されてきたPI3K阻害薬は，阻害するアイソフォームにより，汎PI3K阻害薬〔buparlisib，pictilisib（ともに未承認）〕，β-sparing PI3K阻害薬〔taselisib（未承認）〕，選択的PI3Kα阻害薬〔alpelisib（未承認）〕に分けられる。PI3K阻害薬の転移乳癌における有効性に関してこれまでの報告から検証した。
解 説
1）汎PI3K阻害薬，β-sparing PI3K阻害薬
汎PI3K阻害薬であるbuparlisibは，閉経後ER陽性HER2陰性転移・再発乳癌を対象とし，フルベストラントとの併用での有効性を検証した2つの多施設盲検ランダム化第Ⅲ相比較試験（BELLE-2試験，BELLE-3試験）において，無増悪生存期間（PFS）の有意な延長が示されたが，いずれもGrade 3以上の発生の増加が報告された1）2）4）。同じく汎PI3K阻害薬のpictilisibは，第Ⅱ相比較試験（FERGI試験）において，全患者，またPIK3CA変異の集団ともPFSの有意な延長が認められず，Grade 3以上の毒性は増加が報告された3）。PI3Kα，γ，δに対して阻害活性をもつtaselisibも，閉経後，アロマターゼ阻害薬（AI）耐性，化学療法1レジメン以下，mTOR阻害薬未使用において，フルベストラント＋taselisibとフルベストラント＋プラセボの比較が行われ，PIK3CA変異群でのPFS延長が示されたが，Grade 3～4の副作用の顕著な増加が報告された5）。これら薬剤は，毒性増加のため，すべて開発中止となっている。
2）選択的PI3Kα阻害薬
Alpelisibは，PI3Kβ，γ，δに対する阻害活性が弱く，PI3Kαに対して選択的に強い阻害活性をもつPI3K阻害薬である。転移・再発治療でのAI使用後の二次治療，または術後療法でのAI使用中もしくは使用後の再発に対する一次治療として，フルベストラント＋alpelisibとフルベストラント＋プラセボを比較する第Ⅲ相試験（SOLAR-1試験）で有効性が検証された6）。主要評価項目のPIK3CA変異群（n＝341）におけるPFS中央値はプラセボ群5.7カ月に対して併用群11.0カ月〔ハザード比（HR）0.65，95％CI 0.50-0.85，p＜0.001〕と有意な延長が確認された。遺伝子変異のない群（n＝231）では，プラセボ群5.6カ月に対して併用群7.4カ月（HR 0.85，95％CI 0.58-1.25）と有意な延長は認められなかった。副次評価項目であるPIK3CA変異群での全生存期間（OS）は，プラセボ群31.4カ月に対して併用群39.3カ月（HR 0.86，95％CI 0.64-1.15，p＝0.15）であり，有意差は認められなかった7）。また，遺伝子変異群における奏効率は，26.6％ vs. 12.8％と併用群で良好であった6）。本試験の遺伝子変異群には20例（5.9％）のCDK4／6阻害薬使用後患者が含まれており，少数での検討ではあるが，併用群の奏効率はプラセボ群と比較してHR 0.48（95％CI 0.17-1.36）と有効性は保たれていた。
副作用に関してはGrade 3～4の発生が76％ vs 30.3％と併用群で多く認められ，高血糖（36.6％ vs 0.7％），皮疹（9.9％ vs 0.3％），下痢（6.7％ vs 0.3％）などが高頻度に報告された6）8）。Grade 3以上の毒性発現までの中央値は，高血糖15日，皮疹13日，下痢139日であった。高血糖はメトホルミン単独または他の抗糖尿病薬との併用で治療された。皮疹は抗ヒスタミン薬などの予防薬使用により発生率の低下を認めており（全Grade 26.7％ vs 64.1％，Grade 3以上11.6％ vs 22.7％），alpelisibの使用においては予防治療の併用が推奨される。
海外においては，SOLAR-1の結果からalpelisibが臨床導入されている国もあるが，わが国においては安全性の点から追加の治験が進行中である。
なお，CDK4／6阻害薬使用後のalpelisibの有効性に関しては，上記SOLAR-1試験に含まれる少数例の報告のほか，国際共同第Ⅱ相非盲検非比較試験であるBYLieve試験で検証されている9）。BYLieve試験は，前治療2レジメン以下（化学療法は1レジメン以下）のPIK3CA変異をもつER陽性HER2陰性の局所進行または転移乳癌を有する閉経前，閉経後の女性と男性を対象とし，3つのコホートで行われた。コホートAでは，直前のAI＋CDK4／6阻害薬で病勢進行が確認された患者に対してalpelisib＋フルベストラントの投与が行われた。コホートBでは，直前のフルベストラントとCDK4／6阻害薬で病勢進行が確認された患者を対象とし，alpelisib＋レトロゾールの投与が行われた。また，コホートCでは，AI投与中または終了後に病勢進行し，その後に化学療法もしくは内分泌療法を受けた患者が登録され，alpelisib＋フルベストラントの投与が行われている。なお，すべてのコホートにおいて，閉経前患者ではLH-RHアゴニストが併用された。本試験の主要評価項目は6カ月時点で病勢進行なく生存している割合（PFR）であり，95％CIの下限が30％以上であることを臨床的に意義があるとした。現在までにコホートAは論文での報告，コホートBは学会報告がなされている。コホートAには127人が登録され，89％の症例が転移・再発乳癌に対する内分泌療法が1レジメン以下の症例であった。PIK3CA変異が確認された121人で有効性が評価され，6カ月時点のPFRは50.4％（95％CI 41.2-59.6）であり，主要評価項目を満たした。コホートBには126人が登録され，転移・再発乳癌に対する内分泌療法が1レジメン以下の症例は59.5％であった。PIK3CA変異が確認された115人での6カ月時点のPFRは46.1％（95％CI 36.8-55.6）であり，こちらも主要評価項目を満たしている10）。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“breast cancer”，“Estrogen Receptor positive”，“Class Ⅰ Phosphatidylinositol 3-Kinases”，“PIK3CA”，“Phosphoinositide-3 Kinase Inhibitors”，“Phosphoinositide-3 Kinase”，“buparlisib”，“alpelisib”，“taselisib”，“pictilisib”とその同義語に関して，2009年～2021年3月の期間で検索した。72件がヒットし，8編の論文を採用し，ハンドサーチで論文1編と学会報告を1つ採用した。
参考文献
1）Baselga J, Im SA, Iwata H, Cortés J, De Laurentiis M, Jiang Z, et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer（BELLE-2）：a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017；18（7）：904-16. ［PMID：28576675］
2）Di Leo A, Johnston S, Lee KS, Ciruelos E, Lønning PE, Janni W, et al. Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition（BELLE-3）：a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018；19（1）：87-100. ［PMID：29223745］
3）Krop IE, Mayer IA, Ganju V, Dickler M, Johnston S, Morales S, et al. Pictilisib for oestrogen receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant, advanced or metastatic breast cancer（FERGI）：a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016；17（6）：811-21. ［PMID：27155741］
4）Campone M, Im SA, Iwata H, Clemons M, Ito Y, Awada A, et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant for postmenopausal, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer：Overall survival results from BELLE-2. Eur J Cancer. 2018；103：147-54. ［PMID：30241001］
5）Dent S, Cortés J, Im YH, Diéras V, Harbeck N, Krop IE, et al. Phase Ⅲ randomized study of taselisib or placebo with fulvestrant in estrogen receptor-positive, PIK3CA-mutant, HER2-negative, advanced breast cancer：the SANDPIPER trial. Ann Oncol. 2021；32（2）：197-207. ［PMID：33186740］
6）André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, et al；SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019；380（20）：1929-40. ［PMID：31091374］
7）André F, Ciruelos EM, Juric D, Loibl S, Campone M, Mayer IA, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer：final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021；32（2）：208-17. ［PMID：33246021］
8）Rugo HS, André F, Yamashita T, Cerda H, Toledano I, Stemmer SM, et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase Ⅲ SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020；31（8）：1001-10. ［PMID：32416251］
9）Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, Drullinsky P, Ruiz-Borrego M, Neven P, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4／6 inhibitor（BYLieve）：one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021；22（4）：489-98. ［PMID：33794206］
10）Rugo HS, Lerebours F, Juric D, Turner N, Chia s, Drullinsky P, et al. Alpelisib＋letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive（HR＋）, human epidermal growth factor receptor-2-negative（HER2－）advanced breast cancer（ABC）previously treated with a cyclin-dependent kinase 4／6 inhibitor（CDK4／6i）＋fulvestrant：BYLieve study results. Cancer Res. 2021；81（4_Supplement）：PD2-07.